| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV-1 infection |
| Infezione da HIV-1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV infection |
| Infezione da HIV |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000808 |
| E.1.2 | Term | Acute human immunodeficiency virus type I infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare efficacy of DTG/RPV combined tablet versus continued antiretroviral treatment regimen at 48 weeks in individuals with the K103N resistance mutation. |
| Confrontare gli esiti relativi alla carica virale in regime FDC contenente DTG/RPV (braccio sperimentale) rispetto al regime di terapia antiretrovirale (ART) continuata (braccio di controllo) a 48 settimane, misurata come HIV-1 RNA con valori inferiori o confermati superiori a 50 copie/ml. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To investigate whether switching patients to DTG/RPV FDC is associated with improvement of lipid profile, patient satisfaction, quality of life and potential for drug-drug interactions, investigated over time through 96 weeks with evaluation (and comparison to control arm) at week 24, 48 and 96.
To evaluate DTG & RPV concentrations in blood. To evaluate changes in cell associated virus. |
Valutare se il passaggio dei pazienti alla FDC contenente DTG/RPV sia associato a un miglioramento nel profilo lipidico, nella soddisfazione del paziente, nella qualità della vita e nelle potenziali interazioni farmaco- farmaco. La valutazione verrà eseguita nell'arco di 96 settimane alle Settimane 24, 48 e 96.
Valutare le concentrazioni minime di DTG e RPV.
Alterazioni nell'analisi del virus associato a cellule (cellule mononucleate da sangue periferico, PBMC). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is male or female aged 18 years or over.
2. Has documented HIV-1 infection
3. Is capable of giving informed consent
4. Is willing to comply with the protocol requirements
5. Virologically suppressed (plasma HIV-RNA <50 copies/mL for >24 weeks) and on a stable regimen.
6. Subjects are required to have a history of the K103N mutation (acquired or selected). Subjects who at any time have had the mutations 100I, 101E/P, 106A/M, 138K/G/Q, 181C/I/V, 188L, 190A/S/E/Q, 230L mutations are to be excluded. Other NNRTI region variants can be included. All PI and NRTI mutations are acceptable. Study sites may ask the coordinating centre for advice as required.
7. Subjects must have never failed INSTI (2 x VL >200 >2 weeks apart) but current regimen can include INSTI.
8. A female, may be eligible to enter and participate in the study if she: a. is of non-child-bearing potential defined as either post-menopausal (12 months of spontaneous amenorrhea and = 45 years of age) or physically incapable of becoming pregnant with documented tubal ligation, hysterectomy or bilateral oophorectomy or,
b. is of child-bearing potential with a negative serum pregnancy test at Screening (& baseline visit prior to dosing) and agrees to use one of the following methods of contraception to avoid pregnancy:
• True abstinence from penile-vaginal intercourse from 2 weeks prior to administration of IP, throughout the study, and for at least 2 weeks after discontinuation of all study medications (When this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject.) (Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), and withdrawal are not acceptable methods of contraception].
• Any intrauterine device (IUD) with published data showing that the expected failure rate is <1% per year (not all IUDs meet this criterion, see Appendix 3 for an example listing of approved IUDs);
• Male partner sterilization confirmed prior to the female subject's entry into the study, and this male is the sole partner for that subject;
• Approved hormonal contraception (see appendix 4 for a listing of examples of approved hormonal contraception);
• Any other method with published data showing that the expected failure rate is <1% per year.
• Any contraceptive method must be used consistently and for at least 2 weeks after discontinuation of IP
9. If a heterosexually active male, he is using effective birth control methods and is willing to continue practising these birth control methods during the trial and until follow-up visit
10. Subjects currently receiving DTG or RPV, but not both, can be included. |
1. È maschio o femmina di 18 anni o più.
2. Ha contratto un'infezione da HIV-1
3. È in grado di dare il consenso informato
4. È disposto a rispettare i requisiti del protocollo
5. Virologicamente soppresso (plasma HIV-RNA <50 copie / ml per> 24 settimane) e su un regime stabile.
6. I soggetti devono avere una storia della mutazione K103N (acquisita o selezionata). Soggetti che in qualsiasi momento hanno avuto le mutazioni 100I, 101E / P, 106A / M, 138K / G / Q, 181C / I / V, 188L, 190A / S / E / Q, mutazioni 230L devono essere esclusi. Altre varianti della regione NNRTI possono essere incluse. Tutte le mutazioni di PI e NRTI sono accettabili. I siti di studio possono chiedere consiglio al centro di coordinamento.
7. I soggetti non devono mai aver fallito INSTI (2 x VL> 200> 2 settimane di distanza) ma il regime attuale può includere INSTI. 8. Una donna può essere ammessa a partecipare e partecipare allo studio se:
a. è potenzialmente non fertile in età post-menopausale (12 mesi di amenorrea spontanea e = 45 anni di età) o fisicamente incapace di rimanere incinta con legatura delle tube documentata, isterectomia o ooforectomia bilaterale o,
b. è potenzialmente fertile con un test di gravidanza sierico negativo allo Screening (e visita di base prima della somministrazione) e accetta di utilizzare uno dei seguenti metodi di contraccezione per evitare la gravidanza:
• Vera astinenza dal rapporto peniena-vaginale da 2 settimane prima della somministrazione di IP, durante lo studio e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione di tutti i farmaci dello studio (quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). (L'astinenza periodica (ad esempio, il calendario, l'ovulazione, i metodi sintotermici, post-ovulazione) e il ritiro non sono metodi contraccettivi accettabili].
• Qualsiasi dispositivo intrauterino (IUD) con dati pubblicati che mostrano che il tasso di insuccesso previsto è <1% all'anno (non tutti gli IUD soddisfano questo criterio, vedere l'Appendice 3 per un elenco di esempio di IUD approvati);
• La sterilizzazione con partner maschile confermata prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio e questo maschio è l'unico partner per tale soggetto;
• Contraccezione ormonale approvata (vedere l'appendice 4 per un elenco di esempi di contraccezione ormonale approvata);
• Qualsiasi altro metodo con dati pubblicati che dimostrano che il tasso di insuccesso previsto è <1% all'anno.
• Qualsiasi metodo contraccettivo deve essere usato in modo coerente e per almeno 2 settimane dopo la sospensione dell'IP
9. Se è un maschio eterosessualmente attivo, che usa metodi di controllo delle nascite efficaci ed è disposto a continuare a praticare questi metodi di controllo delle nascite durante la prova e fino alla visita di controllo. 10. Soggetti che attualmente ricevono DTG o RPV, ma non entrambi, possono essere inclusi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1Infected with HIV-2
2Detectable HIV-1 RNA at screening (HIV-1 RNA meas >=50 c/mL).
3Subjects requiring regular dosing doing with H2 or PPI antacid medications or a history of achlorhidria or drug known to interact with RPV or DTG.
4Use of medications which are associated with Torsades de Pointes.
5Corrected QT interval (QTc [Bazett]) >450 ms or QTc (Bazett) >480 ms for participants with bundle branch block. The QTc is the QT interval corrected for heart rate according to (QTcB).
6Unstable health conditions (i.e. opportunistic infections, cancers, unstable liver disease etc).
7Any evidence of an active Centers for Disease Control and Prevention Category C disease. Exceptions include cutaneous Kaposi's sarcoma not requiring systemic therapy and historic CD4+ lymphocyte counts of <200 cells/millimeter^3.
8History or presence of allergy to the study drugs or their components or drugs of their class;
9Ongoing malignancy other than cutaneous Kaposi's sarcoma, basal cell carcinoma, or resected, non-invasive cutaneous squamous cell carcinoma, or cervical intraepithelial neoplasia; other localized malignancies require agreement between the investigator and the Study medical monitor for inclusion of the subject prior to randomization;
10Any pre-existing physical or mental condition which, in the opinion of the Investigator, may interfere with the subject's ability to comply with the dosing schedule and/or protocol evaluations or which may compromise the safety of the participants. Subjects considered to pose a significant risk of suicide should be excluded.
11Any condition which, in the opinion of the Investigator, may interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of the study drugs or render the subject unable to take oral medication;
12Using any concomitant therapy disallowed as per the reference safety information and product labelling for the study drugs.
13Has acute viral hepatitis including, but not limited to, A, B, or C
14Active hepatitis B/ Hep B non-immune subjects who have failed vaccination (antibody concentration < 10 international units). (subjects can be re screened if they receive vaccination and subsequently meet eligibility criteria)
15Evidence of Hepatitis B virus (HBV) infection based on the results of testing at Screening for Hepatitis B surface antigen (HBsAg), Hepatitis B core antibody (anti-HBc), and Hepatitis B surface antibody (HBsAb) as follows: Participants positive for HBsAg are excluded; Participants positive for anti-HBc (negative HBsAg status) and negative for HBsAb are excluded. Note: Subject positive for anti-HBc (negative HBsAg status) and positive for HBsAb are immune to HBV and are not excluded. 16. Participants with an anticipated need for any Hepatitis C virus (HCV) therapy during the Early Switch Phase and for interferon-based therapy for HCV throughout the entire study period.
17Any investigational drug within 30 days prior to the trial drug administration
18Any evidence of viral resistance different to the one described in the inclusion criteria i.e. not meeting inclusion criteria or having different mutation at K103.
19Dialysis or renal insufficiency (creatinine clearance < 50ml/min)
20History of decompensated liver disease (Alanine aminotransferase (ALT) = 5 times the upper limit of normal (ULN), OR ALT =3xULN and bilirubin =1.5xULN (with >35% direct bilirubin)
21Unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, esophageal or gastric varices, or persistent jaundice), cirrhosis, known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones) 22. Subjects with severe hepatic impairment (Class C) as determined by Child-Pugh classification (see appendix 4)
23Opportunistic infection within 4 weeks prior to first dose of DTG plus RPV.
(The exclusion criteria from 24 to 28 are included in the study protocol at page 31) |
1. Infetto da HIV-2
2. RNA HIV-1 rilevabile allo screening (misurazione dell'RNA dell'HIV-1> = 50 c / ml).
3. Soggetti che richiedono un dosaggio regolare con farmaci antiacidi H2 o PPI o una storia di acloridria o farmaco noti per interagire con RPV o DTG.
4. Uso di farmaci associati a torsioni di punta
5. Intervallo QT corretto (QTc [Bazett])> 450 millisecondi o QTc (Bazett)> 480 millisecondi per i partecipanti con blocco di branca. Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca in base alla formula di Bazett (QTcB).
6. Condizioni di salute instabili (cioè infezioni opportunistiche, tumori, malattie epatiche instabili, ecc.).
7. Eventuali prove di un Centro attivo per il controllo delle malattie e la prevenzione della malattia di categoria C. Le eccezioni includono il sarcoma cutaneo di Kaposi che non richiede terapia sistemica e conta dei linfociti CD4 + storici di <200 cellule / millimetro ^ 3.
8. Storia o presenza di allergia ai farmaci in studio o ai loro componenti o farmaci della loro classe;
9. Tumore maligno in atto diverso dal sarcoma cutaneo di Kaposi, carcinoma a cellule basali o carcinoma cutaneo squamoso cutaneo asportato, o neoplasia intraepiteliale cervicale; altre neoplasie localizzate richiedono un accordo tra lo sperimentatore e il monitor medico dello studio per l'inclusione del soggetto prima della randomizzazione;
10. Qualsiasi condizione fisica o mentale preesistente che, secondo il parere dello sperimentatore, può interferire con la capacità del soggetto di rispettare il programma di dosaggio e / o le valutazioni del protocollo o che possono compromettere la sicurezza dei partecipanti. I soggetti ritenuti a rischio significativo di suicidio dovrebbero essere esclusi.
11. Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio o rendere il soggetto incapace di assumere farmaci orali;
12. Usando qualsiasi terapia concomitante non autorizzata come da riferimento sulle informazioni di sicurezza e sull'etichettatura del prodotto per i farmaci in studio.
13. Ha epatite virale acuta compreso, ma non limitato a, A, B o C
14. Soggetti non immuni da virus dell'epatite B / Hep B che hanno fallito la vaccinazione (concentrazione di anticorpi <10 unità internazionali). (Nota: i soggetti possono essere sottoposti a screening se ricevono la vaccinazione e successivamente soddisfano i criteri di ammissibilità)
15Evidenza dell'infezione da virus dell'epatite B (HBV) sulla base dei risultati dei test di Screening per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dell'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e dell'anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAb) come segue: Partecipanti positivi per HBsAg sono esclusi; Sono esclusi i partecipanti positivi per anti-HBc (stato negativo di HBsAg) e negativi per HBsAb. Nota: il soggetto positivo per anti-HBc (stato negativo di HBsAg) e positivo per HBsAb è immune all'HBV e non è escluso.
16Partecipanti con necessità anticipata di qualsiasi terapia con virus dell'epatite C (HCV) durante la fase di commutazione precoce e per terapia a base di interferone per HCV durante l'intero periodo di studio.
17Qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco sperimentale.
18Qualsiasi prova di resistenza virale diversa da quella descritta nei criteri di inclusione, ovvero non conforme ai criteri di inclusione o con diversa mutazione in K103.
19Disassia o insufficienza renale (clearance della creatinina <50 ml/min)
20Storia di epatopatia scompensata (alanina aminotransferasi (ALT) = 5 volte il limite superiore della norma (ULN), o ALT = 3xULN e bilirubina = 1,5xULN (con> 35% di bilirubina diretta).
(I criteri di esclusione da 21 a 28 sono inclusi nel protocollo di studio a pagina 31) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Virological suppression (<50 copies/ml HIV RNA) at week 48 in individuals with previous NNRTIs virological failure and/or baseline transmitted resistance with the k103N resistance mutation, switching to DTG/RPV FDC. (Analysed in line with FDA snapshot)
2. Virological failure defined by 2 consecutive viral loads >50 copies at least 2 weeks apart, investigated over 96 weeks. |
1. Soppressione virologica (<50 copie / ml RNA dell'HIV) alla settimana 48 in individui con precedente fallimento virologico e / o linea di base dell'NNRTI
resistenza trasmessa con la mutazione resistenza K103N, passando a DTD / RPV FDC. (Analizzato in linea con l'istantanea della FDA)
2. Insuccesso virologico definito da 2 carichi virali consecutivi> 50 copie distanti almeno 2 settimane, investigate su 96 settimane. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Virological suppression after 48 weeks
Virological failure after 96 weeks |
Soppressione virologica dopo 48 settimane
Fallimento virologico dopo 96 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
a. Proportion of participants with plasma HIV-1 RNA <50 c/mL at week 24, 48 and 96.
b. Changes in laboratory parameter from baseline
c. Changes in renal markers, bone markers, and fasting lipids from baseline, week 24, week 48 and week 96.
d. Resistance in failures (descriptive analysis) and baseline factors associated with failures.
e. Changes in QoL and patient satisfaction from baseline.
f. Number of participants with adverse events (AEs), Severity of AEs, and treatment discontinuations due to AEs.
g. Number of potential DDIs avoided.
h. Virological suppression (<200 copies/ml HIV RNA) at week 24, 48, 96 in individuals with previous NNRTIs virological failure and/or baseline transmitted resistance with the k103N resistance mutation, switching to DTG/RPV FDC. Analysed in line with FDA Snapshot method.
i. Pre-dose plasma concentrations of DTG and RPV at week 4 (experimental arm only), 48 (experimental arm only) & 96. Plus pre/post-dose (as appropriate) at early termination visit and /or in the event of virological failure (see section 6.12) a post dose sample will be taken within 20-28 hours.
j. Changes in cell associated virus using PBMC Illumina MiSeq sequencing at week 48 and week 96. |
a. Proporzione dei partecipanti con HIV-1 RNA plasmatico <50 c / ml alla settimana 24, 48 e 96.
b. Cambiamenti nei parametri di laboratorio dalla linea di base
c. Cambiamenti nei marcatori renali, nei marcatori ossei e nei lipidi a digiuno rispetto al basale, alla settimana 24, alla settimana 48 e alla settimana 96.
d. Resistenza nei guasti (analisi descrittiva) e fattori di base associati ai guasti.
e. Cambiamenti nella qualità della vita e soddisfazione del paziente rispetto al basale.
f. Numero di partecipanti con eventi avversi (EA), gravità degli eventi avversi e interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi.
g. Numero di potenziali DDI evitati.
h. Soppressione virologica (<200 copie / ml RNA dell'HIV) alla settimana 24, 48, 96 in individui con precedente fallimento virologico dell'NNRTI e / o resistenza trasmessa alla linea di base con la mutazione della resistenza K103N, passaggio a DTG / RPV FDC. Analizzato in linea con il metodo FDA Snapshot.
io. Concentrazioni plasmatiche pre-dose di DTG e RPV alla settimana 4 (solo braccio sperimentale), 48 (solo braccio sperimentale) e 96. Plus pre / post-dose (come appropriato) alla visita di terminazione anticipata e / o in caso di fallimento virologico (vedere la sezione 6.12) verrà prelevato un campione post dose entro 20-28 ore.
j. Cambiamenti nel virus associato alle cellule utilizzando il sequenziamento MiSeq di Illumina di PBMC alla settimana 48 e alla settimana 96. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24, 48 & 96 weeks; 24, 48 e 96 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Passaggio immediato o dopo 48 settimane |
| Switch immediately or after 48 weeks |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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