| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Tumore del colon retto metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal cancer |
| Tumore del colon retto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052358 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of S 95005 in combination with bevacizumab over capecitabine in combination with bevacizumab in terms of progression-free survival (PFS) based on Investigator assessment in first-line treatment of patients with unresectable metastatic colorectal cancer who are not candidate for intensive therapy. |
| Dimostrare la superiorit¿ di S 95005 combinato con bevacizumab verso capecitabina combinata con bevacizumab in termini di Sopravivvenza libera da progressione (PFS) in base a giudizio dello sperimentatore, sul trattamento di prima linea in pazienti con tumore del colon retto metastatico non operabile non candidabili alla terapia intensiva. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To confirm clinical benefit for treatment through an evaluation of Overall survival (OS), Overall response rate (ORR), Disease control rate (DCR), Duration of response (DoR), Time to treatment failure (TTF) and to compare the safety and the impact on quality of life of S 95005 in combination with bevacizumab to capecitabine in combination with bevacizumab in first-line treatment of patients with unresectable metastatic colorectal cancer who are not candidate for intensive therapy. |
confermare il beneficio clinico del trattamento tramite valutazione di: Sopravivvenza globale (OS),Tasso di risposta globale (ORR), Tasso di controllo della malattia (DCR), Durata della risposta (DoR), Durata fino al fallimento del trattamento (TTF)
Sicurezza e impatto sulla qualit¿ della vita di S95005 in comb. con Bevacizumab verso capecitabina in combinazione con Bevacizumab, sul trattamento di prima linea in pazienti con tumore del colon retto metastatico non operabile non candidabili alla terapia intensiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female participant aged =18 years old at the time of ICF signature (or legal age depending on local country regulation).
- Has definitive histologically confirmed adenocarcinoma of the colon or rectum.
- Has at least one measurable metastatic lesion.
- RAS status based on local biological assessment of tumour biopsy must be available.
- Patient is not a candidate for standard full dose combination chemotherapy with irinotecan or oxaliplatin according to investigator’s judgment and decision taken during a multidisciplinary meeting (if organised in the centre).
Reasons for non-eligibility to these standard treatments could be, but are not limited to, age, performance status, low tumour burden, comorbidities or non-clinical reasons.
- Patient is not a candidate for curative resection of metastatic lesions according to investigator’s judgment and decision taken during a multidisciplinary meeting (if organised in the centre).
- No previous systemic anticancer therapy for unresectable metastatic colorectal cancer. Previous adjuvant or neoadjuvant chemotherapy is allowed only if the patient has been disease free for at least 6 months after the completion of the chemotherapy.
- Ability to swallow oral medication.
- Estimated life expectancy =12 weeks.
- ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status =2.
- Adequate haematological, renal, hepatic and coagulation function.
- Women of childbearing potential must have been tested negative in a serum pregnancy test. Within the frame of this study, female participants of childbearing potential and male participants with partners of childbearing potential must use an highly effective method of birth control as well as their partners lasting at least 6 months after the last dose of IMP. Women using hormonal contraceptive must also use a barrier method.
- Written informed consent obtained.
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-Uomo o donna di età =18 anni al momento di firma del consenso informato
- Adenocarcinoma del colon o retto confermato istologicamente
- Presenza di almeno una lesione misurabile metastatica
- Lo stato di RAS deve essere disponibile su base di analisi bioptica effettuata localmente
- Pazienti non candidabili ad una chemioterapia standard di combinazione con irinotecan ed oxaliplatino secondo giudizio clinico e in condivisione con il team multidisciplinare, (se disponibile nel centro) I motivi che rendono il partecipante non candidabile possono essere dovuti all’età, al performance status, basso carico tumorale, a comorbidità o motivi non clinici e non solo.
-Pazienti non candidabili a resezione curative delle lesioni metastatiche, secondo l’opinione dell’investigatore e in condivisione con il team multidisciplinare, se disponibile nel centro
-Nessuna terapia antitumorale sistemica per il tumore colorettale metastatico non operabile. La chemioterapia precedente adiuvante o neoadiuvante è consentita solo se il partecipante è valutato libero da malattia da almeno sei mesi dalla fine della chemioterapia
- Capacità di assumere la terapia per bocca.
- Aspettativa di vita =12 settimane
- ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status =2.
- Adeguata funzionalità ematologica, renale, epatica e della coagulazione
-le donne potenzialmente fertili, devono aver un test sierico di gravidanza negativo. Le donne potenzialmente fertili e gli uomini con partner potenzialmente fertili, devono usare un metodo di contraccezione altamente efficace, così come le partner, per almeno 6 mesi dopo l’ultima assunzione di terapia sperimentale. Le donne potenzialmente fertili devono usare, oltre ad un metodo contraccettivo ormonale, anche u metodo barriera
- Ottenimento del consenso informato scritto.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Unlikely to cooperate in the study.
- Pregnancy, breastfeeding or possibility of becoming pregnant during the study.
- Participation in another interventional study, major surgery, drainage for ascites, pleural effusion or pericardial fluid, previous radiotherapy, within the specified timeframes prior to the randomisation.
- Patients who have not recovered from clinically relevant non-hematologic CTCAE grade = 3 toxicity of previous anticancer therapy prior to the randomisation.
- Symptomatic central nervous system metastases.
- Has certain serious illness or serious medical condition(s) described in the protocol.
- Hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
- Other malignancies excluding malignancies that are in remission for more than 5 years, cervix carcinoma-in-situ deemed cured by adequate treatment or basal cell carcinoma.
- Treatment with systemic immunosuppressive therapy (except steroids given in prophylactic setting or at a chronic low dose (=20mg/day prednisone equivalent)).
- Criteria related to S 95005 administration:
Has previously received S 95005.
History of allergic reactions attributed to compounds of similar composition to S 95005 or any of its excipients.
Any contraindication present in the SmPC of trifluridine/tipiracil,
- Criteria related to bevacizumab administration:
History of allergic reactions or hypersensitivity to bevacizumab or any of its excipients.
History of hypersensitivity to Chinese Hamster Ovary (CHO) cell products or other recombinant human or humanised antibodies.
Serious non-healing wound, non-healing ulcer or non-healing bone fracture.
Deep venous thromboembolic event within 4 weeks prior to randomisation,
Known coagulopathy that increases risk of bleeding, bleeding diatheses. Any other haemorrhage/bleeding event CTCAE grade = 3 within 4 weeks prior to randomisation.
Any contraindication present in the SmPC of bevacizumab.
- Criteria related to capecitabine administration:
History of allergic reactions or hypersensitivity to capecitabine or any of its excipients or fluorouracil.
History of severe and unexpected reaction to fluoropyrimidine therapy.
Known complete absence of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity.
Treatment with sorivudine or its chemical related analogues, such as brivudine, within 4 weeks prior to the randomisation.
Any contraindication present in the SmPC of capecitabine.
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Scarsa probabilità di collaborare durante lo studio.
Partecipante incinta, in allattamento o con possibilità di rimanere incinta durante lo studio
Partecipazione ad altro studio interventistico, intervento chirurgico importante, drenaggio per asciti, effusione pleurica o di fluido pericardico, radioterapia precedente nei tempi specificati prima della randomizzazione.
Partecipante che non si sia ripreso da tossicità clinicam. significativa di tipo non ematologico (CTCAE grado = 3) per terapia antitumorale precedente somministrata prima della randomizzazione.
Metastasi sistema nervoso centrale sintomatiche
Partecipante in condizioni di malattia grave od in condizioni mediche gravi come descritto nel protocollo.
Problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza da Lapp lattasi o malassorbimento galattosio-glucosio
Altri tumori, esclusi quelli in remissione da più di 5 anni, carcinoma della cervice in situ giudicati curati da trattamento adeguato o carcinoma delle cellule basali.
Trattamento con terapia immunosoppressiva sistemica (eccetto steroidi in schema profilattico o a dosi
croniche basse: =20mg/die prednisone equivalente).
Criteri correlati all’assunzione di S 95005
- Partecipante che abbia già assunto S95005 in precedenza.
- Storia di reazioni allergiche provocate da composti di composizione simile a S95005 oppure a qualunque suo eccipiente.
- Qualunque controindicazione presente nel foglietto illustrativo di trifluridina/tipiracile
Criteri correlati all’assunzione di bevacizumab
Storia di reazioni allergiche o ipersensitività a bevacizumab oppure a qualunque suo eccipiente.
Storia di ipersensitività ai prodotti di cellule Chinese Hamster Ovary (CHO) o di altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.
Ferite gravi che non guariscono, ulcere o fratture delle ossa che non guariscono.
Evento venoso tromboembolici profondo nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
Coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento, diatesi emorragica. Qualsiasi altro tipo di emorragia/sanguinamento di grado CTCAE = 3 nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
Qualunque controindicazione presente nel foglietto illustrativo di bevacizumab.
Criteri correlati all’assunzione di capecitabina
- Storia di reazioni allergiche o ipersensitività a capecitabina oppure a qualunque suo eccipiente o al fluorouracile.
- Storia di reazioni severe o inaspettate alla terapia con fluoropirimidina.
- Mancanza assoluta e nota di attività di di-idropirimidine deidrogenasi (DPD)
- Trattamenti con sorivudina o suoi analoghi chimici, tipo la brivudina, nelle 4 settimane precendenti la randomizzazione
Qualunque controindicazione presente nel foglietto illustrativo di capecitabina.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) based on investigator judgement |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo giudizio dell’investigatore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumour assessments at baseline, every 8 weeks from C1D1 until
radiological progression is documented and at the withdrawal visit if not
done in the previous 8 weeks
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| Valutazione del tumore alla baseline, ogni 8 settimane da C1D1 fino a progressione radiologica documentata ed alla visita di withdrawal se non eseguita nelle 8 settimane precedenti. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS)
Overall response rate (ORR)
Disease control rate (DCR)
Duration of response (DoR)
Time to treatment failure (TTF)
Safety and tolerability assessed by incidence of adverse events (AE),
laboratory tests, physical examination and performance status (ECOG),
vital signs, 12-leads ECG parameters
Quality of life (QoL)
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Tasso di Sopravvivenza (OS)
Tasso di Risposta Totale (ORR)
Tasso di controllo della Malattia(DCR)
Durata della Risposta (DoR)
Tempo al fallimento del trattamento(TTF)
Sicurezza e Tollerabilit¿ valutate sulla base dell¿incidenza di eventi avversi
Test di Laboratorio, esame fisico e Stato di performance
segni vitali, ECG a 12 derivazioni
Questionari Qualit¿ della Vita
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR, DCR, DoR, TTF: at baseline, every 8 weeks from C1D1 until
radiological progression, and at withdrawal visit if not done in the
previous 8 weeks.
OS: survival status obtained at 8 week intervals until patient death or
end of the study.
AE: all over the study
Laboratory tests, physical examination, ECOG, vital signs:
Within 4 days prior to randomisation,
At pre-dose of C1D1,
At C1D15 (not for coagulation, physical examination and ECOG),
Beginning with cycle 2, prior to start of study treatment in every cycle,
Only for haematology and vital signs: At CxD15 (experimental arm only)
prior to bevacizumab injection, Withdrawal visit.
- ECG: within 28 days prior to randomisation and at withdrawal visit.
- QoL: at baseline, every 6 weeks and at withdrawal visit.
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ORR, DCR, DoR, TTF: visita basale, ogni 8 settimane da C1D1 a progressione radiologica, visita di withdrawal se non eseguito nelle 8 settimane precedenti. OS: stato di sopravvivenza intervalli di 8 settimane fino morte del paziente o fine studio
Eventi avversi: tutta la durata dello studio
Test Laboratorio, esame fisico, ECOG, segni vitali: nelle 4 sett. precedenti la randomizz. Al pre-dose di C1D1, al C1D15 (escluso coagulazione, esame fisico ed ECOG). Ad inizio C2, prima inizio trattamento ad ogni ciclo.
Ematologia e segni vitali: CxD15 (solo per braccio sperimentale) prima iniezione di bevacizumab, visita di withdrawal.
ECG: entro 28 gg. precedenti la randomizz. e alla visita di withdrawal
Qualit¿ della vita: ogni 6 sett. e alla visita di withdrawal |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 144 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Jamaica |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of Trial will occur 24 months after the first IMP intake of the last patient randomized and is defined as the date of the last follow-up of the last participant (including a contact phone), or the date of the last contact attempt if the last patient is declared lost to follow-up. |
| La fine dello studio si realizzer¿ 24 mesi dalla prima assunzione di trattamento sperimentale dell¿ultimo paziente randomizzato ed ¿ definita come la data dell¿ultimo follow up dell¿ultimo partecipante (anche solo un contatto telefonico) o la data dell¿ultimo tentativo di contattare l¿ultimo paziente, se questo fosse perso al follow up. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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