| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endometriosis |
| Endometriosis |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Endometriosis |
| Endometriosis |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014778 |
| E.1.2 | Term | Endometriosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038604 - Reproductive system and breast disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate long-term efficacy of relugolix 40 mg once daily co administered with low-dose estradiol and norethindrone acetate for up to 52 weeks, among patients who previously completed a 24-week treatment period in one of the parent studies (MVT-601-3101 or MVT 601-3102), on endometriosis-associated pain. |
| Evaluar la eficacia a largo plazo de 40 mg de relugolix una vez al día administrado junto con dosis bajas de estradiol y acetato de noretisterona durante un máximo de 52 semanas en pacientes que previamente hayan completado un periodo de tratamiento de 24 semanas en alguno de los estudios principales (MVT-601-3101 o MVT-601-3102) sobre dolor asociado a endometriosis |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate long-term efficacy of relugolix 40 mg once daily co administered with low-dose estradiol and norethindrone acetate for up to 52 weeks, among patients who previously completed a 24-week treatment period in one of the parent studies MVT-601-3101 or MVT 601-3102, on the following:
- Function, as measured by the EHP-30 Pain Domain;
- Dysmenorrhea, as measured by the NRS for dysmenorrhea;
- PGIC for dysmenorrhea;
- NMPP, as measured by the NRS for NMPP;
- PGIC for NMPP;
- Dyspareunia, measured by the NRS;
- PGIC for dyspareunia;
- Dyspareunia-related functional effects (sB&B);
- PGA for pain;
- PGA for function;
- Endometriosis-associated quality of life, as measured by the EHP-30 Control and Powerlessness, Social Support, Emotional Well-Being, and Self-Image domains;
- Dysmenorrhea-related functional effects (sB&B);
- NMPP-related functional effects (sB&B). |
Evaluar eficacia a largo plazo de 40 mg de relugolix 1/dia junto a dosis bajas de estradiol y acetato de noretisterona durante máximo 52 sem en ptes que previamente hayan completado periodo de tto de 24 sem en algun estudio ppal(MVT-601-3101/MVT-601-3102)con respecto a:
Funcionalidad,según EHP-30[Endometriosis Health Profile]
Dismenorrea,según NRS[Numerical Rating Scale]especificada para dismenorrea
PGIC[Patient Global Impression of Change]especificada para dismenorrea
Dolor pélvico no menstrual(DPNM)según NRS de DPNM
PGIC para DPNM
Dispareunia,a través de NRS
PGIC para dispareunia
Efectos funcionales relacionados con dispareunia según sB&B[Subject Modified Biberoglu and Behrman]
PGA[Patient Global Assessment]para dolor
PGA para funcionalidad
Calidad de vida asociada a endometriosis,según dominios de Control e impotencia,Apoyo social,Bienestar emocional y Autoimagen de EHP-30
Efectos funcionales relacionados con dismenorrea(sB&B)
Efectos funcionales relacionados DPNM(sB&B) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Completed 24 weeks of study drug treatment and study participation in either MVT-601-3101 or MVT-601-3102;
2. Has voluntarily signed and dated the informed consent form prior to initiation of any study-specific procedures for MVT-601-3103;
Note: Procedures conducted as part of the parent study that also serve as baseline procedures for this study will be done under the informed consent for the parent study.
3. Is not expected to undergo gynecological surgery or other surgical procedures for treatment of endometriosis (including ablation, shaving, or excision) during the study, including during the Follow-Up Period, and the patient does not desire such treatment during this time frame;
4. Has a negative urine pregnancy test at the Week 24/Baseline visit;
5. Has agreed to continue to use only study-specified analgesic medications during the study and is not known to be intolerant to these;
6. Agrees to continue to use acceptable nonhormonal contraceptive methods as described in Section 4.6 consistently during the Open-Label Treatment Period and for at least 30 days after the last dose of study drug. However, the patient is not required to use the specified nonhormonal contraceptive methods if she:
a. Has a sexual partner(s) who was vasectomized at least 6 months prior to the Week 24/Baseline visit;
b. Had a bilateral tubal occlusion (including ligation and blockage methods such as Essure™), at least 6 months prior to the Week 24/Baseline visit (patients with Essure must have prior confirmation of tubal occlusion by hysterosalpingogram) and there must be no evidence of post-Essure syndrome;
c. Has a nonhormonal intrauterine device (eg, Paragard®) placed in the uterus;
d. Is not sexually active with men; periodic sexual relationship(s) with men requires the use of nonhormonal contraception as noted above;
e. Practices total abstinence from sexual intercourse, as her preferred lifestyle; periodic abstinence is not acceptable. |
1. ha finalizado 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio y participado en el estudio MVT-601-3101 o MVT-601-3102;
2. ha firmado y fechado voluntariamente el formulario de consentimiento informado antes de comenzar cualquier procedimiento específico del estudio MVT-601-3103;
Nota: Los procedimientos realizados como parte del estudio original que también servirán como procedimientos iniciales se realizarán de conformidad con el consentimiento informado del estudio original.
3. no tiene prevista ninguna intervención ginecológica ni otras intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de la endometriosis (lo que incluye ablación, rasurado o resección) durante el estudio, incluso durante el periodo de seguimiento, y que la paciente no desee dicho tratamiento durante este periodo;
4. presenta resultado negativo en la prueba de embarazo en orina de la semana 24/inicial;
5. ha aceptado seguir utilizando únicamente los analgésicos especificados en el estudio a lo largo de este y no tener conocimiento de tener intolerancia a ellos;
6. está de acuerdo con seguir usando métodos anticonceptivos no hormonales aceptables, como se describe en Sección 4.6 de forma constante durante el periodo de tratamiento en régimen abierto y durante al menos los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Sin embargo, no será necesario que la paciente utilice los anticonceptivos no hormonales especificados si:
a. tiene una o más parejas sexuales que se hayan sometido a vasectomía al menos 6 meses antes de la visita de la semana 24/inicial;
b. se ha sometido a una oclusión tubárica bilateral (incluidos los métodos de ligadura y bloqueo como Essure™) al menos 6 meses antes de la visita de la semana 24/inicial (las pacientes con Essure deben haber recibido confirmación previa de la oclusión tubárica mediante histerosalpingografía) y no tener indicios de “síndrome post-Essure” en opinión del investigador;
c. tiene colocado en el útero un dispositivo intrauterino no hormonal (p. ej., Paragard®);
d. no tiene actividad sexual con hombres; las relaciones sexuales periódicas con hombres requieren el uso de anticoncepción no hormonal según lo indicado anteriormente;
e. practica la abstinencia total de relaciones sexuales como estilo de vida preferido; la abstinencia periódica no es aceptable. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria: None of the following criteria may be true for a patient to be eligible for enrollment into this study.
1. Has had a surgical procedure for treatment of endometriosis at any time during the parent study (MVT-601-3101 or MVT-601-3102);
2. Has any chronic pain or frequently recurring pain condition, other than endometriosis, that is treated with opioids or requires analgesics for ≥ 7 days per month;
3. Has a weight that exceeds the weight limit of the DXA scanner or has a condition that precludes an adequate DXA measurement at the lumbar spine and proximal femur (eg, bilateral hip replacement, spinal hardware in the lumbar spine);
4. Has a Z-score < -2.0 or has a ≥ 7% decrease in bone mineral density from the parent study Baseline at lumbar spine, total hip, or femoral neck based on the parent study Week 24 DXA assessment of bone mineral density;
5. Anticipated to use any prohibited medications as detailed in Section 5.10.1;
6. Has any contraindication to treatment with low-dose estradiol and norethindrone acetate, including:
a. Known, suspected, or history of breast cancer;
b. Known or suspected estrogen-dependent neoplasia;
c. Active deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or history of these conditions prior to the Week 24/Baseline visit;
d. History of or active arterial thromboembolic disease, including stroke and myocardial infarction;
e. Known anaphylactic reaction or angioedema or hypersensitivity to estradiol or norethindrone acetate;
f. Known protein C, protein S, or antithrombin deficiency, or other known thrombophilia disorders, including Factor V Leiden;
g. Migraine with aura;
h. History of porphyria;
7. Has current active liver disease from any cause;
8. Has a systemic autoimmune disease (eg, systemic lupus erythematosus, Sjogren’s syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, systemic sclerosis, psoriasis, psoriatic arthritis, vasculitic syndromes, etc); psoriasis not requiring or anticipated to require systemic therapy is permitted;
9. Had any of the following clinical laboratory abnormalities at the parent study Week 20 visit or, if available, any subsequent visit in one of the parent studies (MVT-601-3101 or MVT-601-3102):
a. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2.0 times the upper limit of normal (ULN); or
b. Bilirubin (total bilirubin) > 1.5 x ULN (or > 2.0 x ULN if secondary to Gilbert syndrome or pattern consistent with Gilbert syndrome);
10. Is currently pregnant or lactating, or intends to become pregnant during the study period or within 1 month after the last dose of study drug, or plans to donate ova during the study period or within 2 months after the last dose of study drug;
11. The presenting visual acuity score has decreased by 10 or more points at the Week 24/Baseline visit relative to the parent study Baseline visit;
Note: Visual acuity score must have been obtained with corrective lenses, if applicable.
12. Is inappropriate for participation in this study because of conditions that may interfere with interpretation of study results or prevent the patient from complying with study requirements, as determined by the investigator, sub-investigator, or medical monitor;
13. Met a withdrawal criterion in the parent study (MVT-601-3101 or MVT-601-3102). |
1. se ha sometido a una intervención quirúrgica para el tratamiento de la endometriosis en cualquier momento durante el estudio original (MVT-601-3101 o MVT-601-3102);
2. tiene algún dolor crónico o afección que cause con frecuencia dolor recurrente ajeno a la endometriosis y que esté siendo tratado con opiáceos o que requiera analgésicos durante 7 días al mes;
3. tiene un peso que supera el límite de peso del escáner DXA o presenta alguna afección que impida una medición adecuada a través de DXA en la columna lumbar y en el fémur proximal (p. ej., artroplastia de cadera bilateral, implantes de columna en la región lumbar);
4. presenta una puntuación Z < -2,0 o presenta una reducción de la densidad mineral ósea ≥7 % con respecto al valor inicial del estudio original en la columna lumbar, cadera total o cuello femoral según la evaluación mediante DXA de la semana 24 del estudio original de la densidad mineral ósea;
5. tiene previsto el uso de algún medicamento prohibido según lo detallado en la Sección 5.10.1;
6. presenta alguna contraindicación al tratamiento con estradiol o acetato de noretisterona en dosis bajas que incluya:
a. antecedentes o presencia conocida o sospechada de cáncer de mama;
b. neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada;
c. trombosis venosa profunda o embolia pulmonar activas, o antecedentes de estas afecciones antes de la visita de la semana 24/inicial;
d. antecedentes de enfermedad tromboembólica arterial activa, lo que incluye accidente cerebrovascular o infarto de miocardio;
e. reacción anafiláctica o angioedema conocidos, o hipersensibilidad conocida al estradiol o al acetato de noretisterona;
f. deficiencia conocida de proteína C, proteína S o antitrombina, u otros trastornos trombofílicos conocidos, incluido el factor V Leiden;
g. migraña con aura;
h. antecedentes de porfiria;
7. presencia de enfermedad hepática activa por cualquier causa;
8. presencia de enfermedad autoinmune sistémica (p. ej., lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, polimiositis, esclerosis sistémica, psoriasis, artritis psoriásica, síndromes vasculíticos, etc.); se permite la psoriasis que no requiera o que no se prevea que vaya a requerir tratamiento sistémico;
9. presencia de alguna de las siguientes anomalías analíticas clínicas en la visita de la semana 20 del estudio original o, si está disponible, cualquier visita posterior en alguno de los estudios principales (MVT-601-3101 o MVT-601-3102):
a. alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN); o
b. bilirrubina (bilirrubina total) >1,5 veces el LSN (o >2,0 veces el LSN si es secundario al síndrome de Gilbert o es un patrón coherente con el síndrome de Gilbert);
10. estar en ese momento embarazada o en periodo de lactancia, o tener previsto quedarse embarazada durante el periodo del estudio o en el mes posterior a la última dosis del fármaco del estudio, o tener intención de donar óvulos durante el periodo del estudio o durante los 2 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio;
11. la puntuación de la prueba de agudeza visual de partida se ha reducido en 10 o más puntos en la visita de la semana 24/inicial con respecto a la visita inicial del estudio original;
Nota: La puntuación de la agudeza visual se obtendrá con lentes correctoras, si procede.
12. inadecuada para participar en este estudio debido a afecciones que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio o que impidan a la paciente cumplir los requisitos del estudio, según el criterio del investigador, el subinvestigador o el monitor clínico;
13. cumplimiento de un criterio para la retirada en el estudio original (MVT-601-3101 o MVT-601-3102). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoints
- Proportion of women who respond or maintain response at Week 52/Early Termination, based on their dysmenorrhea NRS scores;
- Proportion of women who respond or maintain response at Week 52/Early Termination, based on their NMPP NRS scores. |
• proporción de mujeres que responden o mantienen la respuesta en la semana 52/retirada temprana, en función las puntuaciones de la NRS de dismenorrea;
• proporción de mujeres que responden o mantienen la respuesta en la semana 52/retirada temprana, en función las puntuaciones de la NRS de DPNM. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 52 (week 28 considering the extension study alone)/Early Termination. |
| Semana 52 (semana 28 si solo se considera el estudio de extension)/Terminacion anticipada |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints
- Change from the parent study Baseline to Week 52 in the EHP-30 Pain Domain scores;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/end of treatment (EOT) in the mean dysmenorrhea NRS score;
- Proportion of patients who are better or much better on the PGIC for dysmenorrhea at Week 52/EOT;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in the mean NMPP NRS score;
- Proportion of patients who are better or much better on the PGIC for NMPP at Week 52/EOT;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in the mean dyspareunia NRS scores;
- Proportion of patients who are better or much better on the PGIC for dyspareunia at Week 52/EOT;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in the mean dyspareunia functional impairment on the sB&B scale;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in severity scores on the PGA for pain;
- Proportion of responders at Week 52/EOT based on their EHP-30 Pain Domain score;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in function impairment on the PGA for function;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in each of the non-pain EHP-30 domains (Control and Powerlessness, Social Support, Emotional Well-Being, and Self-Image);
- Change from the parent study Baseline pain assessment period to Week 52/EOT in dysmenorrhea-related functional effects (sB&B);
- Change from the parent study Baseline pain assessment period to Week 52/EOT in NMPP-related functional effects (sB&B).
Safety Endpoints
- Incidence of adverse events;
- Percent change from the parent study Baseline to Week 52 in bone mineral density at the lumbar spine (L1-L4), femoral neck, and total hip as assessed by DXA.
Pharmacodynamic Endpoint:
- Change from parent study Baseline to Week 52 in pre-dose concentrations of serum estradiol.
Exploratory Endpoints
- Change from Baseline to Week 52/EOT in the EHP-30 scale total score;
- Change from Baseline to Week 52/EOT in the EHP Work Domain score;
- Change from parent study Baseline to Week 52/EOT in the EQ-5D-5L. |
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52 en las puntuaciones del dominio de Dolor del EHP-30;
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52/fin del tratamiento (FdT) en la puntuación media de la NRS de dismenorrea;
• proporción de pacientes que están mejor o mucho mejor en la PGIC de dismenorrea en la semana 52/FdT;
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52/fin del tratamiento (FdT) en la puntuación media de la NRS de DPNM;
• proporción de pacientes que están mejor o mucho mejor en la PGIC de DPNM en la semana 52/FdT;
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52/FdT en las puntuaciones medias de la NRS de dispareunia;
• proporción de pacientes que están mejor o mucho mejor en la PGIC de dispareunia en la semana 52/FdT;
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52/FdT en la media del deterioro funcional de dispareunia en la escala sB&B;
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52/FdT en las puntuaciones de intensidad de la PGA para el dolor;
• proporción de pacientes con respuesta en la semana 52/FdT en función de su puntuación del dominio de Dolor del EHP-30;
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52/FdT en el deterioro funcional en la PGA para la funcionalidad;
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52/FdT en cada uno de los dominios ajenos al dolor del EHP-30 (Control e impotencia, Apoyo social, Bienestar emocional y Autoimagen);
• variación con respecto al periodo inicial de evaluación del dolor del estudio original hasta la semana 52/FdT en los efectos funcionales relacionados con la dismenorrea (sB&B);
• variación con respecto al periodo inicial de evaluación del dolor del estudio original hasta la semana 52/FdT en los efectos funcionales relacionados con el DPNM (sB&B).
Criterios de valoración de la seguridad
• incidencia de acontecimientos adversos;
• cambio porcentual con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52 en la densidad mineral ósea en la columna lumbar (L1-L4), en el cuello femoral y en la cadera total evaluado mediante DXA.
Criterio de valoración farmacodinámico
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52 en las concentraciones de estradiol sérico anteriores a la dosis.
Criterios de valoración exploratorios
• variación con respecto al valor inicial hasta la semana 52/FdT en la puntuación total de la escala del EHP-30;
• variación con respecto al valor inicial hasta la semana 52/FdT en la puntuación del dominio de Trabajo del EHP;
• variación con respecto al inicio del estudio original hasta la semana 52/FdT en la escala EQ 5D-5L. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 52 (week 28 considering the extension study alone)/Early Termination. |
| Semana 52 (semana 28 si solo se considera el estudio de extension)/Terminacion anticipada |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 118 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Czech Republic |
| Finland |
| Georgia |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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