| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Endometriosis |
| Endometriosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Endometriosis |
| Endometriosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014778 |
| E.1.2 | Term | Endometriosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038604 - Reproductive system and breast disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate long-term efficacy of relugolix 40 mg once daily co administered with low-dose estradiol and norethindrone acetate for up to 52 weeks, among patients who previously completed a 24-week treatment period in one of the parent studies (MVT-601-3101 or MVT 601-3102), on endometriosis-associated pain. |
| ¿ Valutare, in pazienti che hanno precedentemente completato un periodo di trattamento di 24 settimane in uno degli studi principali (MVT-601-3101 o MVT-601-3102), l¿efficacia a lungo termine sul dolore da endometriosi di relugolix 40 mg una volta al giorno co-somministrato con estradiolo e noretindrone acetato a basso dosaggio per un massimo di 52 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate long-term efficacy of relugolix 40 mg once daily co administered with low-dose estradiol and norethindrone acetate for up to 52 weeks, among patients who previously completed a 24-week treatment period in one of the parent studies MVT-601-3101 or MVT 601-3102, on the following:
- Function, as measured by the EHP-30 Pain Domain;
- Dysmenorrhea, as measured by the NRS for dysmenorrhea;
- PGIC for dysmenorrhea;
- NMPP, as measured by the NRS for NMPP;
- PGIC for NMPP;
- Dyspareunia, measured by the NRS;
- PGIC for dyspareunia;
- Dyspareunia-related functional effects (sB&B);
- PGA for pain;
- PGA for function;
- Endometriosis-associated quality of life, as measured by the EHP-30 Control and Powerlessness, Social Support, Emotional Well-Being, and Self-Image domains;
- Dysmenorrhea-related functional effects (sB&B);
- NMPP-related functional effects (sB&B). |
¿ Valutare, in pazienti che hanno precedentemente completato un periodo di trattamento di 24 settimane in uno degli studi principali (MVT-601-3101 o MVT-601-3102), l¿efficacia a lungo termine di relugolix 40 mg una volta al giorno co-somministrato con estradiolo e noretindrone acetato a basso dosaggio per un massimo di 52 settimane sugli esiti elencati di seguito:
o Funzione, misurata in base al punteggio nel dominio Dolore del questionario sul profilo della salute con l¿endometriosi (Endometriosis Health Profile (EHP)-30);
o Dismenorrea, misurata in base alla Scala di valutazione numerica (NRS) per la dismenorrea;
o Impressione complessiva di cambiamento del paziente (PGIC) per la dismenorrea;
o Dolore pelvico non mestruale (NMPP), misurato in base alla NRS per l¿NMPP;
o PGIC per l¿NMPP;
o Dispareunia, misurata in base alla NRS;
o PGIC per la dispareunia;
o Effetti funzionali correlati alla dispareunia (scala di Biberoglu e Behrman modificata per il soggetto [sB&B]);
o (vedi prot.) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Completed 24 weeks of study drug treatment and study participation in either MVT-601-3101 or MVT-601-3102;
2. Has voluntarily signed and dated the informed consent form prior to initiation of any study-specific procedures for MVT-601-3103;
Note: Procedures conducted as part of the parent study that also serve as baseline procedures for this study will be done under the informed consent for the parent study.
3. Is not expected to undergo gynecological surgery or other surgical procedures for treatment of endometriosis (including ablation, shaving, or excision) during the study, including during the Follow-Up Period, and the patient does not desire such treatment during this time frame;
4. Has a negative urine pregnancy test at the Week 24/Baseline visit;
5. Has agreed to continue to use only study-specified analgesic medications during the study and is not known to be intolerant to these;
6. Agrees to continue to use acceptable nonhormonal contraceptive methods as described in Section 4.6 consistently during the Open-Label Treatment Period and for at least 30 days after the last dose of study drug. However, the patient is not required to use the specified nonhormonal contraceptive methods if she:
a. Has a sexual partner(s) who was vasectomized at least 6 months prior to the Week 24/Baseline visit;
b. Had a bilateral tubal occlusion (including ligation and blockage methods such as Essure™), at least 6 months prior to the Week 24/Baseline visit (patients with Essure must have prior confirmation of tubal occlusion by hysterosalpingogram) and there must be no evidence of post-Essure syndrome;
c. Has a nonhormonal intrauterine device (eg, Paragard®) placed in the uterus;
d. Is not sexually active with men; periodic sexual relationship(s) with men requires the use of nonhormonal contraception as noted above;
e. Practices total abstinence from sexual intercourse, as her preferred lifestyle; periodic abstinence is not acceptable. |
1. Completamento di 24 settimane di trattamento con il farmaco dello studio e partecipazione allo studio MVT-601-3101 o MVT-601-3102.
2. Modulo di consenso informato volontariamente firmato e datato prima dell’inizio di qualsiasi procedura specifica per lo studio MVT-601-3103.
Nota: Le procedure previste dallo studio principale che fungono anche da procedure basali per questo studio saranno eseguite nell’ambito del consenso informato per lo studio principale.
3. Nessuna chirurgia ginecologica o altre procedure chirurgiche per il trattamento dell’endometriosi (tra cui ablazione, pulizia o escissione) previste durante lo studio, incluso il Periodo di follow-up, né la paziente desidera sottoporsi a tale trattamento durante questo lasso temporale.
4. Negatività del test di gravidanza sulle urine alla Visita della Settimana 24/basale.
5. Consenso a proseguire l’uso solo dei farmaci analgesici specifici per lo studio durante lo studio stesso e nessuna intolleranza nota a tali farmaci.
6. Consenso a proseguire l’uso regolare di metodi contraccettivi non ormonali accettabili, come descritti nella Sezione 4.6, durante il Periodo di trattamento in aperto e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio. Tuttavia, la paziente non è tenuta a utilizzare i metodi contraccettivi non ormonali specificati se:
a. Il/i partner sessuale/i è/sono stato/i sottoposto/i a vasectomia almeno 6 mesi prima della Visita della Settimana 24/basale;
b. È stata sottoposta a occlusione tubarica bilaterale (inclusi i metodi di legatura e blocco come Essure™) almeno 6 mesi prima della Visita della Settimana 24/basale (le pazienti sottoposte a Essure devono ottenere previa conferma di occlusione tubarica mediante isterosalpingogramma) e non presenta alcuna evidenza di sindrome post-Essure;
c. Si è sottoposta all’inserimento in utero di un dispositivo intrauterino non ormonale (per es., Paragard®);
d. Non è sessualmente attiva con soggetti di sesso maschile; in caso di relazioni sessuali periodiche con soggetti di sesso maschile è richiesto l’uso della contraccezione non ormonale di cui sopra;
e. Pratica l’astinenza totale dai rapporti sessuali come stile di vita prescelto; l’astinenza periodica non è considerata accettabile.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria: None of the following criteria may be true for a patient to be eligible for enrollment into this study.
1. Has had a surgical procedure for treatment of endometriosis at any time during the parent study (MVT-601-3101 or MVT-601-3102);
2. Has any chronic pain or frequently recurring pain condition, other than endometriosis, that is treated with opioids or requires analgesics for = 7 days per month;
3. Has a weight that exceeds the weight limit of the DXA scanner or has a condition that precludes an adequate DXA measurement at the lumbar spine and proximal femur (eg, bilateral hip replacement, spinal hardware in the lumbar spine);
4. Has a Z-score < -2.0 or has a = 7% decrease in bone mineral density from the parent study Baseline at lumbar spine, total hip, or femoral neck based on the parent study Week 24 DXA assessment of bone mineral density;
5. Anticipated to use any prohibited medications as detailed in Section 5.10.1;
6. Has any contraindication to treatment with low-dose estradiol and norethindrone acetate, including:
a. Known, suspected, or history of breast cancer;
b. Known or suspected estrogen-dependent neoplasia;
c. Active deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or history of these conditions prior to the Week 24/Baseline visit;
d. History of or active arterial thromboembolic disease, including stroke and myocardial infarction;
e. Known anaphylactic reaction or angioedema or hypersensitivity to estradiol or norethindrone acetate;
f. Known protein C, protein S, or antithrombin deficiency, or other known thrombophilia disorders, including Factor V Leiden;
g. Migraine with aura;
h. History of porphyria;
7. Has current active liver disease from any cause;
8. Has a systemic autoimmune disease (eg, systemic lupus erythematosus, Sjogren’s syndrome, rheumatoid arthritis, polymyositis, systemic sclerosis, psoriasis, psoriatic arthritis, vasculitic syndromes, etc); psoriasis not requiring or anticipated to require systemic therapy is permitted;
9. Had any of the following clinical laboratory abnormalities at the parent study Week 20 visit or, if available, any subsequent visit in one of the parent studies (MVT-601-3101 or MVT-601-3102):
a. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 2.0 times the upper limit of normal (ULN); or
b. Bilirubin (total bilirubin) > 1.5 x ULN (or > 2.0 x ULN if secondary to Gilbert syndrome or pattern consistent with Gilbert syndrome);
10. Is currently pregnant or lactating, or intends to become pregnant during the study period or within 1 month after the last dose of study drug, or plans to donate ova during the study period or within 2 months after the last dose of study drug;
11. The presenting visual acuity score has decreased by 10 or more points at the Week 24/Baseline visit relative to the parent study Baseline visit;
Note: Visual acuity score must have been obtained with corrective lenses, if applicable.
12. Is inappropriate for participation in this study because of conditions that may interfere with interpretation of study results or prevent the patient from complying with study requirements, as determined by the investigator, sub-investigator, or medical monitor;
13. Met a withdrawal criterion in the parent study (MVT-601-3101 or MVT-601-3102). |
Criteri di esclusione: Nessuno dei seguenti può essere vero per una paziente affinchè sia eligibile per l'arruolamento nello studio.
1. Procedura chirurgica per il trattamento dell’endometriosi in qualsiasi momento nel corso dello studio principale (MVT-601-3101 o MVT-601-3102).
2. Qualsiasi condizione di dolore cronico o dolore periodico frequente, al di fuori dell’endometriosi, trattata con oppioidi o che richieda l’uso di analgesici per ¿7 giorni al mese.
3. Peso superiore al limite di peso dello scanner DXA o condizione che precluda una misurazione DXA adeguata a livello di rachide lombare e femore prossimale (per es., sostituzione bilaterale d’anca, presenza di materiale metallico a livello del rachide lombare).
4. Z-score <-2,0 o riduzione =7% rispetto al basale dello studio principale nella densità minerale ossea a livello di rachide lombare, anca totale o collo femorale in base alla valutazione DXA della densità minerale ossea eseguita alla Settimana 24 dello studio principale.
5. Uso previsto dei farmaci vietati indicati nella Sezione 5.10.1.
6. Qualsiasi controindicazione al trattamento con estradiolo e noretindrone acetato a basso dosaggio, tra cui:
a. Tumore mammario noto, sospetto o anamnestico;
b. Neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta;
c. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare in atto, oppure anamnesi di queste condizioni prima della Visita della Settimana 24/basale;
d. Malattia tromboembolica arteriosa anamnestica o in atto, compresi ictus e infarto miocardico;
e. Anamnesi nota di reazione anafilattica o angioedema o ipersensibilità a estradiolo o noretindrone acetato;
f. Carenza nota di proteina C, proteina S o antitrombina, o altro disturbo trombofilico noto, compreso il fattore V di Leiden;
g. Emicrania con aura;
h. Anamnesi di porfiria.
7. Attuale malattia epatica attiva da qualsiasi causa.
8. Malattia autoimmune sistemica (per es., lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, polimiosite, sclerosi sistemica, psoriasi, artrite psoriasica, sindromi vasculitiche, ecc.); la psoriasi che non richiede o non si prevede richieda una terapia sistemica è ammessa.
9. Riscontro di qualsiasi delle seguenti anomalie cliniche di laboratorio alla Visita della Settimana 20 dello studio principale o, ove disponibile, in corrispondenza di qualunque visita successiva in uno degli studi principali (MVT-601-3101 o MVT-601-3102):
a. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >2,0 volte il limite superiore della norma (ULN); o
b. Bilirubina (bilirubina totale) >1,5 x l’ULN (o >2,0 x l’ULN se l’aumento è secondario a sindrome di Gilbert o il pattern è coerente con una diagnosi di sindrome di Gilbert).
10. Paziente attualmente in stato di gravidanza o allattamento, o che intende avviare una gravidanza durante il periodo dello studio o entro 1 mese dopo l’ultima dose di farmaco dello studio, oppure ha in programma di donare ovociti durante il periodo dello studio o entro 2 mesi dopo l’ultima dose di farmaco dello studio.
11. Riduzione del punteggio di acuità visiva di presentazione di 10 punti o più alla Visita della Settimana 24/basale rispetto alla Visita basale dello studio principale.
Nota: Se del caso, il punteggio di acuità visiva deve essere stato ottenuto con lenti correttive.
12. Inidoneità alla partecipazione a questo studio a causa di condizioni che potrebbero interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio o impedire alla paziente di rispettare i requisiti dello studio, come stabilito dallo sperimentatore, dal co-sperimentatore o dal responsabile del monitoraggio medico.
13. Soddisfacimento di un criterio di ritiro nell’ambito dello studio principale (MVT-601-3101 o MVT-601-3102).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoints
- Proportion of women who respond or maintain response at Week
52/Early Termination, based on their dysmenorrhea NRS scores;
- Proportion of women who respond or maintain response at Week
52/Early Termination, based on their NMPP NRS scores. |
• Proporzione di donne che rispondono o mantengono la risposta alla Settimana 52/Interruzione anticipata in base ai punteggi NRS per la dismenorrea.
• Proporzione di donne che rispondono o mantengono la risposta alla Settimana 52/Interruzione anticipata in base ai punteggi NRS per l’NMPP.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 52 (week 28 considering the extension study alone)/Early
Termination. |
| settimana 52 (settimana 28 considerando solo il period do estensione) / conclusion anticipata |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints
- Change from the parent study Baseline to Week 52 in the EHP-30 Pain
Domain scores;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/end of treatment
(EOT) in the mean dysmenorrhea NRS score;
- Proportion of patients who are better or much better on the PGIC for
dysmenorrhea at Week 52/EOT;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in the mean
NMPP NRS score;
- Proportion of patients who are better or much better on the PGIC for
NMPP at Week 52/EOT;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in the mean dyspareunia NRS scores;
- Proportion of patients who are better or much better on the PGIC for
dyspareunia at Week 52/EOT;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in the mean
dyspareunia functional impairment on the sB&B scale;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in severity
scores on the PGA for pain;
- Proportion of responders at Week 52/EOT based on their EHP-30 Pain
Domain score;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in function
impairment on the PGA for function;
- Change from the parent study Baseline to Week 52/EOT in each of the
non-pain EHP-30 domains (Control and Powerlessness, Social Support,
Emotional Well-Being, and Self-Image);
- Change from the parent study Baseline pain assessment period to
Week 52/EOT in dysmenorrhea-related functional effects (sB&B);
- Change from the parent study Baseline pain assessment period to
Week 52/EOT in NMPP-related functional effects (sB&B).
Safety Endpoints
- Incidence of adverse events;
- Percent change from the parent study Baseline to Week 52 in bone
mineral density at the lumbar spine (L1-L4), femoral neck, and total hip
as assessed by DXA.
Pharmacodynamic Endpoint:
- Change from parent study Baseline to Week 52 in pre-dose
concentrations of serum estradiol.
Exploratory Endpoints
- Change from Baseline to Week 52/EOT in the EHP-30 scale total score;
- Change from Baseline to Week 52/EOT in the EHP Work Domain score;
- Change from parent study Baseline to Week 52/EOT in the EQ-5D-5L. |
¿ Variazione dal basale dello studio principale alla Settimana 52 nei punteggi relativi al dominio Dolore del questionario EHP-30.
¿ Variazione dal basale dello studio principale alla Settimana 52/Fine trattamento (EOT) nel punteggio NRS medio per la dismenorrea.
¿ Proporzione di pazienti con miglioramento o forte miglioramento sulla scala PGIC per la dismenorrea alla Settimana 52/EOT.
¿ Variazione dal basale dello studio principale alla Settimana 52/EOT nel punteggio NRS medio per l¿NMPP.
¿ Proporzione di pazienti con miglioramento o forte miglioramento sulla scala PGIC per l¿NMPP alla Settimana 52/EOT.
¿ Variazione dal basale dello studio principale alla Settimana 52/EOT nei punteggi NRS medi per la dispareunia.
¿ Proporzione di pazienti con miglioramento o forte miglioramento sulla scala PGIC per la dispareunia alla Settimana 52/EOT.
¿ Variazione dal basale dello studio principale alla Settimana 52/EOT nella compromissione funzionale media correlata alla dispareunia sulla scala sB&B.
¿ Variazione dal basale dello studio principale alla Settimana 52/EOT nei punteggi di gravit¿ sulla scala PGA per il dolore.
¿ Proporzione di pazienti responsive alla Settimana 52/EOT in base al punteggio relativo al dominio Dolore del questionario EHP-30.
¿ Variazione dal basale dello studio principale alla Settimana 52/EOT nella compromissione funzionale sulla scala PGA per la funzione.
¿ Variazione dal basale dello studio principale alla Settimana 52/EOT in ognuno dei domini diversi dal dominio Dolore del questionario EHP-30 (Controllo e Impotenza, Supporto sociale, Benessere emotivo e Immagine di s¿).
¿ Variazione dal Periodo di valutazione basale del dolore dello studio principale alla Settimana 52/EOT negli effetti funzionali correlati alla dismenorrea (sB&B).
¿ Variazione dal Periodo di valutazione basale del dolore dello studio principale alla Settimana 52/EOT negli effetti funzionali correlati all¿NMPP (sB&B).
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 52 (week 28 considering the extension study alone)/Early Termination |
| settimana 52 (settimana 28 considerando solo il period do estensione) / conclusion anticipata |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 118 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Georgia |
| New Zealand |
| South Africa |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Finland |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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