E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Heart Failure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) |
pazienti con scompenso cardiaco cronico con frazione di eiezione preservata |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Heart Failure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) |
pazienti con scompenso cardiaco cronico con frazione di eiezione preservata |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10011949 |
E.1.2 | Term | Decompensation cardiac |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the effect of empagliflozin 10 mg versus placebo on exercise ability using the 6 minute walk test (6MWT) in patients with chronic heart failure (CHF) with preserved ejection fraction (LVEF > 40%). |
Obiettivo primario dello studio è valutare l’effetto di empagliflozin 10 mg verso placebo sulla capacità di esercizio fisico usando il test del cammino in 6 minuti (6 minute walk test o 6MWT) in pazienti con scompenso cardiaco cronico e frazione di eiezione preservata (LVEF > 40%). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to assess Patient-Reported Outcome (PRO) |
Obiettivi secondari saranno le valutazioni dei questionari compilati dai pazienti (Patient-Reported Outcomes, o PRO). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Of full age of consent (according to local legislation, usually = 18 years) at screening. 2. Male or female patients. Women of child bearing potential (WOCBP) must be ready and able to use highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information. 3. Signed and dated written informed consent in accordance with ICHGCP and local legislation prior to admission to the trial 4. Six minute walk test (6MWT) distance =350 m at screening and at baseline. 5. Patients with CHF diagnosed for at least 3 months before Visit 1, and currently in NYHA class II-IV 6. Chronic heart failure (CHF) with preserved Ejection fraction (EF) defined as left ventricle ejection fraction(LVEF) > 40 % as per echocardiography at Visit 1 per local reading and no prior measurement of LVEF = 40% under stable conditions. 7. Elevated N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) > 300 pg/ml for patients without atrial fibrillation (AF), OR > 600 pg/ml for patients with AF, as analysed at the Central laboratory at Visit 1 8. Patients must have at least one of the following evidence of heart failure (HF): a. Structural heart disease (left atrial enlargement and/or left ventricular hypertrophy) documented by echocardiogram at Visit 1, OR b. Documented Hospitalization for Heart Failure (HHF) within 12 months prior to Visit 1 9. Patients must be on appropriate and stable dose of oral diuretics, consistent with prevailing cardiovascular (CV) guidelines for at least 2 weeks prior to Visit 1 to control symptoms. 10. Clinically stable at randomization with no signs of heart failure decompensation (as per investigator judgement). |
1. Pazienti maggiorenni allo screening. 2. Pazienti maschi o femmine. Donne in età fertile nota:1) devono essere disponibili ed acconsentire ad utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci in accordo alle ICH M3 (R2), che risultino in un tasso di fallimento inferiore all’1% annuo se usati continuativamente e correttamente. Nelle informazioni per il paziente viene fornita una lista di tali metodi contraccettivi. 3. Firma e data sul modulo di consenso informato in accordo alle ICH-GCP e normative locali, prima dell’ammissione allo studio. 4. Distanza camminata nel 6MWT =350 mt allo screening ed al baseline. 5. Pazienti con diagnosi di scompenso da almeno 3 mesi prima della visita 1e correntemente nella classe NYHA II-IV 6. Scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata definita da LVEF > 40 % da referto ecocardiografico alla visita 1 (esame locale) e nessuna misurazione pregressa di LVEF = 40% in condizioni di stabilità. 7. Valori elevati di NT-proBNP > 300 pg/ml per pazienti senza fibrillazione atriale (AF), oppure > 600 pg/ml per pazienti con AF, secondo referto del laboratorio centralizzato alla Visita 1 8. Pazienti devono avere almeno una delle seguenti evidenze di scompenso: a. Patologia cardiaca strutturale (nota:2) (ingrossamento atriale sinistro e/o ipertrofia ventricolare sinistra e/o) documentata da ecocardiogramma alla visita 1 OPPURE b. Documentata ospedalizzazione per scompenso (nota:3) (o HHF) entro 12 mesi prima della visita 1 9. Pazienti devono essere in terapia appropriata e stabile con diuretici orali consistentemente con le linee guida cardiovascolari da almeno 2 settimane prima della visita 1 per il controllo sintomatico. 10. Clinicamente stabile alla randomizzazione senza segni di decompensazione dello scompenso (secondo giudizio del medico sperimentatore). Note: 1 Si considera donna in età fertile se tra il menarca e la post-menopausa, se non permanentemente sterile. Lo stato post-menopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa . Metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ooforectomia bilaterale. Si noti che il legamento delle tube non è un metodo accettato di sterilizzazione permanente e quindi una donna sottoposta a questa procedura si considera ancora fertile. Il legamento delle tube viene comunque considerato un metodo altamente efficace di controllo delle nascite. 2 Nell’appendice 10.7 del protocollo di studio si trova una definizione dettagliata delle patologie cardiache strutturali. 3 Il motivo principale per il ricovero per scompenso cardiaco deve essere lo scompenso. Documentazione del ricovero deve essere inclusa nei source documents. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Myocardial infarction (increase in cardiac enzymes in combination with symptoms of ischaemia or newly developed ischaemic ECG changes), coronary artery bypass graft surgery or other major cardiovascular surgery, stroke or transient ischemic attack in past 90 days prior to Visit 1 2. Acute decompensated HF (exacerbation of CHF) requiring intravenous (i.v.) diuretics, i.v. inotropes or i.v. vasodilators, or left ventricular assist device within 4 weeks prior to Visit 1, and/or during screening period until Visit 2 3. Previous or current participation in another Empaglifozin Heart Failure trial (i.e. studies 1245.110, 1245.121, 1245-0168) 4. Type 1 Diabetes Mellitus (T1DM) 5. Impaired renal function, defined as eGFR < 20 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPIcr) or requiring dialysis, as determined at Visit 1 6. Symptomatic hypotension or a systolic blood pressure (SBP) < 100 mmHg at Visit 1 or 2 7. SBP = 180 mmHg at Visit 1 or 2, or SBP >160mmHg at both Visit 1 and 2 8. Atrial fibrillation or atrial flutter with a resting heart rate > 110 bpm documented by ECG at Visit 1 (Screening) 9. Unstable angina pectoris in past 30 days prior to Visit 1 10. Largest distance walked in 6 minutes (6MWTD) at baseline <100m. 11. Any presence of condition that precludes exercise testing such as: -claudication, -uncontrolled (according to investigator judgement) bradyarrhythmia or tachyarrhythmia, -significant musculoskeletal disease, -primary pulmonary hypertension, -severe obesity (body mass index =40.0 kg/m2), -orthopedic conditions that limit the ability to walk (such as arthritis in the leg, knee or hip injuries) -amputation with artificial limb without stable prosthesis function for the past 3 months -Any condition that in the opinion of the investigator would contraindicate the assessment of 6MWT 12. Patients in a structured (according to Investigator judgement) exercise training program in the 1 month prior to screening or planned to start one during the course of this trial. 13. ICD implantation within 1 month prior to Visit 1 or planned during the course of the trial 14. Implanted cardiac resynchronisation therapy (CRT) 15. Treatment with i.v. iron therapy or erythropoietin (EPO) within 3 months prior to screening. 16. Further exclusion criteria applies |
1. Infarto del miocardio (aumento degli enzimi cardiaci in combinazione con sintomatologia ischemica o nuovi segni di ischemia insorta come da ECG), chirurgia di innesto bypass coronarico od altro intervento cardiovascolare rilevante, ictus od attacco ischemico transitorio nei 90 giorni precedenti la visita 1. 2. Scompenso decompensato in acuto (esacerbazione) che richieda somministrazione i.v. di diuretici, farmaci inotropi o vasodilatatori o dispositivi per il l’azione ventricolare sinistra entro 4 settimane prima della visita 1 e/o durante lo screening fino alla Visita 2. 3. Partecipazione previa o corrente ad latri studi clinici sullo scompenso cardiaco con Empaglifozin (i.e. studi 1245.110, 1245.121, 1245-0168) 4. Diabete mellito di tipo 1 (T1DM) 5. Funzione renale compromessa definita da valori eGFR < 20 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPIcr) o che richieda dialisi, determinate alla Visita 1. 6. Ipotensione sintomatica o pressione sistolica (SBP) < 100 mmHg alla Visita 1 o 2 7. SBP = 180 mmHg alla Visita 1 o 2 o SBP >160mmHg ad entrambe le visite 1 e 2 8. Fibrillazione atriale o flutter atriale con battito cardiaco a riposo > 110 bpm documentato da ECG Alla visita 1 (Screening). 9. Angina pectoris instabile nei 30 giorni precedenti la visita 1. 10. Massima distanza camminata nella prova del cammino in 6 minuti (6MWTD) al baseline <100m. 11. Qualunque condizione che precluda la corretta espletazione dei test di esercizio fisico, quale: ¿ claudicatio ¿ bradiaritmie o tachiaritmie incontrollate (secondo giudizio del medico sperimentatore) ¿ patologia muscolo-scheletrica significativa ¿ ipertensione polmonare primaria ¿ obesità severa (BMI =40.0 kg/m2), ¿ condizioni ortopediche che limitino la capacità di camminare (ad es. artrite agli arti inferiori, danno al ginocchio o all’anca) ¿ amputazione con presenza di arto artificiale senza protesi stabile per i 3 mesi precedenti ¿ qualunque condizione che a giudizio del medico sperimentatore controindichi la valutazione della prova del 6MWT. 12. Pazienti che partecipano a programmi di training strutturati (a giudizio del medico sperimentatore) nel mese precedente lo screening o che ne pianifichino l’inizio durante il corso dello studio. 13. Riceventi trapianto cardiaco o in lista per trapianto 14. impianto di ICD entro 1 mese prima della Visita 1 o pianificato durante il corso dello studio 15. Impianto di terapia di ri-sincronizzazione cardiaca (CRT) 16. Cardiomiopatia dovuta a patologie infiltrative (e.g. amiloidosi), patologie da accumulo (e.g. emocromatosi, Fabry disease), distrofie muscolari, cardiomiopatie con cause reversibili (e.g. da stress), cardiomiopatie ipertrofiche ostruttive o nota costrizione pericardica. 17. Qualunque patologia cardio valvolare severa (ostruttiva o da rigurgito) che rappresenti un fattore di rischio per la conduzione del 6MWT o che ci si aspetti possa portare a intervento chirurgico durante il periodo dello studio – secondo l’opinione del medico sperimentatore. 18. Patologia polmonare cronica -i.e. con nota FEV1 <50% che richieda ossigeno a casa o terapia steroidea o ospedalizzazione per esacerbazione nei precedenti 12 mesi, o patologia polmonare cronica significativa a giudizio del medico sperimentatore o ipertensione arteriosa polmonare primaria 19. Indicazione di patologia epatica definita da livelli serici di ALT (SGPT), AST (SGOT), o fosfatasi alcalina superiori a 3 volte il limite superiore di normalità (ULN) come determinati alla visita 1. 20. Emoglobina < 9 g/dl alla visita 1 21. Anamnesi pregressa di chetoacidosi
Per altri criteri, rifarsi alla sinossi in italiano. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. The primary endpoint is the change from baseline to week 12 in exercise capacity as measured by the distance walked in 6 minutes in standardised conditions |
1) Variazione dal basale alla settimana 12 nella capacità di esercizio fisico misurata in distanza camminata in 6 minuti. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 0 and Week 12 |
1) Settimana 0 e settimana 12 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline to week 12 in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) Total Symptom Score (TSS) 2. Change from baseline to week 12 in Chronic Heart Failure Questionnaire Self- Administered Standardized format (CHQ-SAS) dyspnea score 3. Change from baseline to week 6 in exercise capacity as measured by the distance walked in 6 minutes 4. Change from baseline in Clinical Congestion Score at week 12 5. Change from baseline in Patient Global Impression of Severity (PGI-S) of Heart Failure Symptoms at week 12 6. Change from baseline in Patient Global Impression of Dyspnea Severity at week 12 7. Patient Global Impression of Change (PGI-C) in Heart Failure Symptoms at week 12 8. Patient Global Impression of Change in Dyspnea at week 12 9. Change from baseline in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) at week 12 |
1) Variazione dal basale alla settimana 12 nel Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) Total Symptom Score (TSS); 2) Variazione dal basale alla settimana 12 nel Chronic Heart Failure Questionnaire Self-Administered Standardized format (CHQSAS) dyspnea score; Altri Endpoints Secondari: 3) Variazione dal basale alla settimana 6 nella capacità di esercizio misurata come distanza camminata in 6 minuti; 4) Variazione dal basale in Clinical Congestion Score at week 12. 5) Variazione dal basale in Patient Global Impression of Severity (PGI-S) of Heart Failure Symptoms at week 12. 6) Variazione dal basale nel Patient Global Impression of Dyspnea Severity alla settimana 12. 7) Patient Global Impression of Change (PGI-C) per i sintomi da scompenso alla settimana 12. 8) Patient Global Impression of Change per la Dyispnea alla settimana 12. 9) Variazione dal basale in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) alla settimana 12 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 0 and Week 12 2. Week 0 and Week 12 3. Week 0 and Week 6 4. Week 0 and Week 12 5. Week 0 and Week 12 6. Week 0 and Week 12 7. Week 12 8. Week 12 9. Week 0 and Week 12 |
1) Settimana 0 e settimana 12 2) Settimana 0 e settimana 12 3) Settimana 0 e settimana 6 4) Settimana 0 e settimana 12 5) Settimana 0 e settimana 12 6) Settimana 0 e settimana 12 7) Settimana 12 8) Settimana 12 9) Settimana 0 e settimana 12 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
United States |
Germany |
Greece |
Italy |
Poland |
Portugal |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |