E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Heart Failure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) |
Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (HFrEF) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Heart Failure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) |
Insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (HFrEF) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to evaluate the effect of empagliflozin 10 mg versus placebo on exercise ability using the 6 minute walk test in patients with chronic HF with reduced ejection fraction (LVEF ≤ 40%) |
El objetivo primario del ensayo es evaluar el efecto de empagliflozina 10mg versus placebo en la capacidad al ejercicio usando la prueba de 6 minutos marcha (6MWT) en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (CHF) con fracción de eyección reducida (LVEF ≤ 40%). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to assess Patient-Reported Outcome (PRO) |
Los objetivos secundarios son la evaluación de eventos reportados por el paciente (PRO) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Of full age of consent (according to local legislation, usually ≥ 18 years) at screening. 2. Male or female patients. Women of childbearing potential (WOCBP)1 must be ready and able to use highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly. A list of contraception methods meeting these criteria is provided in the patient information. 3. Signed and dated written informed consent in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial 4. 6MWT distance ≤350 m at screening and at baseline. 5. Patients with chronic HF diagnosed for at least 3 months before Visit 1 and currently in NYHA class II-IV 6. Chronic HF with reduced EF defined as LVEF ≤ 40 % as per echocardiography at Visit 1 as per local reading (obtained under stable condition). 7. Elevated NT-proBNP > 600 pg/ml as analysed at the Central laboratory at Visit 1 8. Patients must be clinically stable and on appropriate and stable dose of medical therapy for HF (such as ACEi, ARB, β-blocker, oral diuretics, MRA, ARNI, ivabradine), consistent with prevailing CV guidelines, stable for at least 4 weeks prior to Visit 1(screening) with the exception of diuretics which must have been stable for at least two weeks prior to Visit 1. The investigator must document the reason why the patient is not on target dose of any heart failure medication as per local guidelines. 9. Clinically stable at randomization with no signs of heart failure decompensation (as per investigator judgement). 10. Appropriate use of medical devices such as cardioverter defibrillator (ICD) or a cardiac resynchronization therapy (CRT) consistent with prevailing local or international CV guidelines, and if a device is required, it must have been implanted for at least 3 months prior to visit 1 for CRT and 1 month prior to visit 1 for ICD. |
1. En edad de consentimiento (según legislación local, normalmente ≥ 18 años) en el momento del screening. 2. Pacientes hombres o mujeres. Las mujeres con capacidad de concebir hijos deben están listas y dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos según ICH M3 (R2) que resulten en un bajo porcentaje de fallo, menor al 1% al año, cuando se usan de forma consistente y correcta. Una lista de los métodos anticonceptivos que cumplen estos criterios se encuentra en la información al paciente. 3. Consentimiento informado por escrito, firmado y fechado de acuerdo con ICH GCP y la legislación local antes de ser admitidos al ensayo. 4. Distancia recorrida con 6MWT ≤350 m en visita de selección y al inicio (baseline) 5. Pacientes con insuficiancia cardíaca crónica diagnosticada al menos 3 meses antes de la Visita 1, y actualmente en NYHA clase II-IV. 6. Insuficiencia cardíaca crónica (CHF) con fracción de eyeción reducida (EF) definido como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≤ 40 % por ecocardiografia en la visita 1 por lectura local (obtenido bajo condiciones estables) 7. Elevado péptido natriurético N-Terminal Pro-Brain (NT-proBNP) > 600 pg/ml, según análisis del laboratorio central en la Visita 1. 8. Los pacientes deben estar clinicamente estables y recibir una dosis apropiada y estable de tratamiento médico para IC (como iECA, ARA II, beta-bloqueantes, diuréticos orales, antagonistas de los receptores mineralocorticoides (MRA), inhibidor del receptor neprisin de la angiotensina (ARNI), ivabradina), consistente con las guías CV vigentes, estable durante al menos 4 semanas antes de la Visita 1 (selección) con la excepción de los diuréticos, que deben haber estado estables durante al menos 2 semanas antes de la visita 1. El investigador debe documentar la razón por la cual el paciente no está recibinedo la dosis objetivo de cualquier medicación para la insuficiencia cardíaca según las guías locales vigentes. 9. Clinicamente estable en el momento de la aleatorización sin signos de descompensación de la insuficiencia cardíaca (según criterio del investigador) 10. Uso apropiado de dispositivos médicos como desfibrilador cardioversor (ICD) o terapia de resincronización cardíaca (CRT) consistente con la guías locales o internacionales, y si un dispositivo es requerido, debe haber sido implantado al menos 3 meses antes de la visita 1 para CRT y un mes antes de la visita 1 para ICD. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Myocardial infarction (increase in cardiac enzymes in combination with symptoms of ischaemia or newly developed ischaemic ECG changes), coronary artery bypass graft surgery or other major cardiovascular surgery, stroke or TIA in past 90 days prior to Visit 1 2. Acute decompensated HF (exacerbation of chronic HF) requiring intravenous (i.v.) diuretics, i.v. inotropes or i.v. vasodilators, or left ventricular assist device within 4 weeks prior to Visit 1, and/or during screening period until Visit 2 3. Previous or current participation in another Empaglifozin Heart Failure trial (i.e. studies 1245.110, 1245.121, 1245-0167) 4. Type 1 Diabetes Mellitus (T1DM) 5. Impaired renal function, defined as eGFR < 20 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPIcr) or requiring dialysis, as determined at Visit 1 6. Symptomatic hypotension or a SBP < 100 mmHg at Visit 1 or 2 7. Systolic blood pressure (SBP) ≥ 180 mmHg at Visit 1 or 2, or SBP >160mmHg at both Visit 1 and 2 8. Atrial fibrillation or atrial flutter with a resting heart rate >110 bpm documented by ECG at Visit 1 (Screening) 9. Unstable angina pectoris in past 30 days prior to Visit 1 10. Largest distance walked in 6 minutes (6MWTD) at baseline <100m. 11. Any presence of condition that precludes exercise testing such as: - claudication, - uncontrolled (according to investigator judgement) bradyarrhythmia or tachyarrhythmia, - significant musculoskeletal disease, - primary pulmonary hypertension, - severe obesity (body mass index ≥40.0 kg/m2), - orthopedic conditions that limit the ability to walk (such as arthritis in the leg, knee or hip injuries) - amputation with artificial limb without stable prosthesis function for the past 3 months - Any condition that, in the opinion of the investigator, would contraindicate the assessment of 6MWT 12. Patients in a structured (according to Investigator judgement) exercise training program in the 1 month prior to screening or planned to start one during the course of this trial. 13. Planned implantation of ICD or CRT during the course of the trial. 14. Treatment with i.v. iron therapy or erythropoietin within 3 months prior to screening 15. Treatment with i.v. iron therapy or erythropoietin within 3 months prior to screening 16. Further exclusion criteria applies |
1. Infarto de miocardio (aumento en las enzimas cardíacas en combinación con síntomas de isquemia o cambios isquémicos de ECG desarrollados recientemente), cirugia de bypass arteriocoronario u otra cirugía cardiovascular mayor, accidente cerebrovascular, o ataque isquémico transitorio en los últimos 90 días anteriores a la Visita 1. 2. Insuficiencia cardíaca aguda descompensada (exacerbación de la insuficiencia cardíaca crónica) que requiera diuréticos intravenosos (i.v.), inotrópicos i.v. o vasodilatadores i.v., o dispositivo de asistencia ventricular izquierda en las 4 semanas previas a la visita 1, y/o durante el período de selección hasta la visita 2. 3. Participación actual o previa en otro ensayo de Empagliflozina para insuficiencia cardíaca (ej: ensayos 1245.110, 1245.121, 1245.167) 4. Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) 5. Isuficiencia renal, definida como eGFR < 20 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPIcr) o que requiera dialisis, según se determine en la visita 1 6. Hipotensión sintomática o presión arterial sistólica (SBP)< 100mmHg en la visita 1 o 2 7. SBP ≥ 180 mmHg en la visita 1 o 2, o SBP >160mmHg en las 2 visitas 1 y 2 8. Fibrilación auricular o flutter auricular con una frecuencia cardíaca en reposo> 110 bpm documentado por ECG en la visita 1 (Screening) 9. Angina de pecho inestable en los 30 dias antes de la visita 1 10. Distancia más larga recorrida en laprueba de 6 minutos marcha (6MWT) <100m en la basal. 11. Presencia de cualquier condición que excluya el test del ejercicio como: - claudicación, - bradiarritmia o taquiarritmia no controladas (según criterio del investigador), - enfermedad musculo-esquelética de importancia, - hipertensión pulmonar primaria, - obesidad severa (índice de massa corporal ≥40.0 kg/m2), - condiciones ortopédicas que limiten la capacidad de andar (como artritis en la pierna, rodilla o lesiones de cadera), - amputación con miembro artificial sin función estable de la prótesis en los últimos 3 meses - cualquier condición que en opinión del investigador pudiera contraindicar la evaluación del 6MWT 12. Pacientes en un programa estructurado de entrenamiento (según evaluación del investigador) en 1 mes antes del periodo de selección o que planifiquen comenzar uno durante el curso de este ensayo. 13. Implantación de ICD o CRT durante el curso del ensayo 14. Tratamiento con terapia de hierro o eritropoyetina (EPO) i.v. en los 3 meses anteriores al screening 15. Se aplican otros criterios de exclusión |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. The primary endpoint is the change from baseline to week 12 in exercise capacity as measured by the distance walked in 6 minutes in standardised conditions |
1. La variable principal es el cambio en la capacidad de ejercicio desde el momento basal hasta la semana 12, medido como la distancia recorrida en 6 minutos en condiciones estandarizadas |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 0 and Week 12 |
1. Semana 0 y semana 12 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from baseline to week 12 in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) Total Symptom Score (TSS) 2. Change from baseline to week 12 in Chronic Heart Failure Questionnaire Self- Administered Standardized format (CHQ-SAS) dyspnea score 3. Change from baseline to week 6 in exercise capacity as measured by the distance walked in 6 minutes 4. Change from baseline in Clinical Congestion Score at week 12 5. Change from baseline in Patient Global Impression of Severity (PGI-S) of Heart Failure Symptoms at week 12 6. Change from baseline in Patient Global Impression of Dyspnea Severity at week 12 7. Patient Global Impression of Change (PGI-C) in Heart Failure Symptoms at week 12 8. Patient Global Impression of Change in Dyspnea at week 12 9. Change from baseline in N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) at week 12 |
1. Cambio en el valor total de síntomas (TSS) del Cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) Puntuación total de síntomas (TTS), desde el momento basal hasta la semana 12 2. Cambio desde el moento basal hasta la semana 12 en el Cuestionario de insuficiencia cardíaca crónica Cuestionario estandarizado de disnea autoadministrado (CHQ-SAS). 3. Cambio en la capacidad de ejercicio medido como distancia recorrida en 6 minutos desde el momento basal hasta la semana 6 4. Cambio en la puntuación de congestión clínica desde el momento basal hasta la semana 12 5. Cambio desde el momento basal hasta la semana 12 en la impresión global de Gravedad del paciente sobre los síntomas de insuficiencia cardíaca 6. Cambio desde el momento basal hasta la semana 12 en la impresión global del paciente sobre la gravedad de la disnea 7. Impresión global del paciente de cambio en síntomas de insuficiencia cardíaca a la semana 12 8. Impresión global del paciente de cambio en la disnea a la semana 12 9. Cambio desde el momento basal hasta la semana 12 en a fracción N-terminal del propéptido natriurético cerebral de tipo B. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 0 and Week 12 2. Week 0 and Week 12 3. Week 0 and Week 6 4. Week 0 and Week 12 5. Week 0 and Week 12 6. Week 0 and Week 12 7. Week 12 8. Week 12 9. Week 0 and Week 12 |
1. Semana 0 y semana 12 2. Semana 0 y semana 12 3. Semana 0 y semana 6 4. Semana 0 y semana 12 5. Semana 0 y semana 12 6. Semana 0 y semana 12 7. Semana 12 8. Semana 12 9. Semana 0 y semana 12 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Germany |
Greece |
Italy |
Poland |
Portugal |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |