E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Spinal Muscular Atrophy |
Atrofia Muscular Espinal |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Spinal Muscular Atrophy |
Atrofia Muscular Espinal |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety •Evaluate the safety of AVXS-101 through incidence of adverse events (AEs) and/or serious adverse events (SAEs) •Evaluate the safety of AVXS-101 based on the change from baseline in clinical laboratory parameters
Efficacy objectives will be assessed independently for each cohort. Eff. for patients with bi-allelic SMN1 deletions and 2 copies of SMN2: •Assess the efficacy of AVXS-101 by demonstrating functional independent sitting for at least 30 seconds up to 18 months of age Efficacy for patients with 3 copies of SMN2: •Assess the efficacy of AVXS-101 based on the proportion of patients achieving the ability to stand without support for at least three seconds up to 24 months of age Efficacy for patients with 4 copies of SMN2: •Ass. the efficacy of AVXS-101 by demonstrating the ability to achieve a scaled score on Bayley V.3 Gross and Fine Motor Subtests within 1.5 standard deviations of chronological development reference standard as assessed at 36 months of age |
Seguridad: •Ev. seg. de AVXS-101 a través de la incidencia de acont. adv. (AA) y de aconte. adv. graves (AAG). •Ev. seg. de AVXS-101 basándose en el cambio con respecto al valor basal en los result. de los aná. clínics. Los objs. de la efic. se eva. de manera indepen. en cada cohorte. Efic. en pacien. con 2 copias del gen SMN2: •Ev. la efic. de AVXS-101 mostrando la cap. de sedestación indep. funcional durante un mín.: 30 seg - 18 meses de edad. Efic. en pacien. con 3 copias del gen SMN2: •Ev.la efic. de AVXS-101 basándose en la proporción de pacien. que consiguen quedarse de pie sin ayuda durante un mín. de: 3 segs. - 24 meses de edad. Efic. en pacien. con 4 copias del gen SMN2: •Ev. la efi. de AVXS-101 mostrando la capacidad para lograr una puntuación transformada en las subescalas de motricidad fina y general de las Esc. Bayley de desarrollo infantil-III dentro de 1,5 desviaciones estándar de un patrón de desarrollo cronológico de ref. evaluado a los 36 meses de edad. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy for patients with 2 copies of SMN2: • Determine the efficacy of AVXS-101 based on survival, defined as avoidance of death or the requirement of permanent ventilation in the absence of acute illness or perioperatively as assessed at 14 months of age • Assess efficacy of AVXS-101 by demonstrating the ability to maintain weight at or above the third percentile without need for non-oral/mechanical feeding support at any visit up to 18 months of age
Efficacy for patients with 3 copies of SMN2: • Assess the efficacy of AVXS-101 by demonstrating the ability to walk alone defined as the ability to take at least five steps independently displaying coordination and balance at any visit up to 24 months of age |
Eficacia en los pacientes con 2 copias del gen SMN2:
• Determinar la eficacia de AVXS-101 basándose en la supervivencia, definida como la evitación de la muerte o la necesidad de ventilación mecánica permanente en ausencia de enfermedad aguda o de manera perioperatoria, evaluada a los 14 meses de edad. • Evaluar la eficacia de AVXS-101 mostrando la capacidad para mantener el peso corporal en el tercer percentil o por encima de este, sin necesidad de alimentación no oral/mecánica en cualquier visita hasta los 18 meses de edad.
Eficacia en los pacientes con 3 copias del gen SMN2:
• Evaluar la eficacia de AVXS-101 mostrando la capacidad para caminar solo, definida como la capacidad para dar un mínimo de cinco pasos de manera autónoma, exhibiendo coordinación y equilibrio, en cualquier visita hasta los 24 meses de edad. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
All patients: • Age ≤6 weeks (≤42 days) at time of dose • Ability to tolerate thin liquids as demonstrated through a formal bedside swallowing test • Compound muscle action potential (CMAP) ≥2 mV at Baseline • Gestational age of 35 to 42 weeks • Genetic diagnosis as described below, obtained from an acceptable newborn or pre-natal screening test method
Patients with 2 copies of SMN2 • Patients with pre-symptomatic SMA Type 1 as determined by the following features: • Bi-allelic deletion of SMN1 • 2 copies of SMN2
Patients with 3 copies of SMN2 • Patients with pre-symptomatic SMA Type 2 as determined by the following features: • Bi-allelic deletion of SMN1 • 3 copies of SMN2
Patients with 4 copies of SMN2 • Patients predominantly with pre-symptomatic SMA Type 3 as determined by the following features: • Bi-allelic deletion of SMN1 • 4 copies of SMN2 |
Todos los pacientes: • Edad ≤6 semanas (≤42 días) en el momento de la administración de la dosis. • Capacidad de tolerar líquidos diluidos, demostrada mediante una prueba de deglución formal de diagnóstico inmediato. • Potencial de acción muscular compuesto (PAMC) ≥2 mV en la visita basal; se llevará a cabo una revisión centralizada de los datos del PAMC • Edad gestacional de 35 a 42 semanas • Diagnóstico genético, tal y como se describe a continuación, obtenido a partir de un método aceptable de cribado prenatal o neonatal.
Pacientes con 2 copias del genSMN2 • Pacientes con AME tipo 1 presintomática determinada por las siguientes características: - 2 copias del gen SMN2 - Delecion Bialelica de SMN1
Pacientes con 3 copias del genSMN2 • Pacientes con AME tipo 2 presintomática determinada por las siguientes características: - 3 copias del gen SMN2 - Delecion Bialelica de SMN1
Pacientes con 4 copias del genSMN2: • Pacientes con AME tipo 3 presintomática determinada por las siguientes características: - 4 copias del gen SMN2 - Delecion Bialelica de SMN1 |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Weight at screening visit <2 kg • Hypoxemia (oxygen saturation <96% awake or asleep without any supplemental oxygen or respiratory support) at the screening visit • Any clinical signs or symptoms at screening or immediately prior to dosing that are, in the opinion of the Investigator, strongly suggestive of SMA (e.g., tongue fasciculation, hypotonia, areflexia) • Tracheostomy or current prophylactic use or requirement of non invasive ventilatory support at any time and for any duration prior to screening or during the screening period • Patients with signs of aspiration/inability to tolerate non thickened liquids based on a formal swallowing test performed as part of screening or patients receiving any non-oral feeding method • Treatment with an investigational or commercial product, including nusinersen, given for the treatment of SMA. This includes any history of gene therapy, prior antisense oligonucleotide treatment, or cell transplantation. • Patients whose weight-for-age is below the third percentile based on World Health Organization (WHO) Child Growth Standards • Serious non respiratory tract illness requiring systemic treatment and/or hospitalization within 2 weeks prior to screening • Upper or lower respiratory infection requiring medical attention, medical intervention, or increase in supportive care of any manner within 4 weeks prior to dosing • Previous, planned or expected major surgical procedure including scoliosis repair surgery/procedure during the study assessment period • Concomitant use of any of the following: drugs for treatment of myopathy or neuropathy, agents used to treat diabetes mellitus, or ongoing immunosuppressive therapy, plasmapheresis, immunomodulators such as adalimumab, immunosuppressive therapy within 4 weeks prior to gene replacement therapy (e.g., corticosteroids, cyclosporine, tacrolimus, methotrexate, cyclophosphamide, IV immunoglobulin, rituximab) • Anti AAV9 antibody titer >1:50 as determined by Enzyme linked Immunosorbent Assay (ELISA) binding immunoassay |
• Peso corporal en la visita de selección <2 kg. • Hipoxemia (saturación de oxígeno <96 % durante el sueño o la vigilia sin oxígeno suplementario ni ventilación mecánica) en la visita de selección. • Cualquier signo o síntoma clínico en la selección o inmediatamente antes de la administración que, en opinión del investigador, sea muy sugestivo de AME (p. ej., fasciculaciones linguales, hipotonía, arreflexia) • Traqueotomía o uso profiláctico en curso o necesidad de ventilación mecánica no invasiva en cualquier momento y de cualquier duración antes de la selección o durante el período de selección. • Pacientes con signos de aspiración/incapacidad para tolerar líquidos no espesos, sobre la base de una prueba de deglución formal realizada como parte de la selección, o pacientes que estén recibiendo alimentación no oral por cualquier método. • Tratamiento para la AME con un producto en investigación o comercializado, por ejemplo, nusinersén. Entre los tratamientos para la AME se incluyen los antecedentes de terapia génica, tratamiento previo con oligonucleótidos antisentido o trasplante de células. • Pacientes cuyo peso para la edad esté por debajo del tercer percentil según los patrones de crecimiento infantil de la Organización Mundial de la Salud (OMS) • Enfermedad grave no respiratoria que requiera tratamiento sistémico u hospitalización en las 2 semanas previas a la selección. • Infección de las vías respiratorias altas o bajas que precise atención médica, intervención médica o aumento del tratamiento complementario de cualquier manera en las 4 semanas anteriores a la administración. • Intervención quirúrgica mayor previa, programada o prevista, incluida la corrección quirúrgica de la escoliosis, durante el período de evaluación del studio. • Uso concomitante de cualquiera de los siguientes: fármacos para el tratamiento de miopatías o neuropatías, fármacos para tratar la diabetes mellitus o tratamiento inmunodepresor en curso, plasmaféresis, inmunomoduladores como adalimumab, tratamiento inmunodepresor en las 4 semanas previas a la terapia génica (p. ej., corticoesteroides, ciclosporina, tacrolimús, metotrexato, ciclofosfamida, inmunoglobulina i.v., rituximab). • Título de anticuerpos anti-AAV9 >1:50 determinado por enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Criteria for Evaluation: Safety: Primary: • Incidence of adverse events (AEs) and/or serious adverse events (SAEs) • Change from baseline in clinical laboratory parameters
Efficacy objectives will be assessed independently for each cohort.
Efficacy for patients with 2 copies of SMN2: Primary: • Proportion of patients achieving the development milestone of functional independent sitting at any visit up to 18 months of age
Efficacy for patients with 3 copies of SMN2: Primary: • Proportion of patients achieving the ability to stand without support for at least three seconds at any visit up to 24 months of age
Efficacy for patients with 4 copies of SMN2: Primary: • Proportion of patients demonstrating the ability to achieve a scaled score on Bayley V.3 Gross and Fine Motor Subtests within 1.5 standard deviations of chronological development reference standard as assessed at 36 months of age |
Criterios de evaluación: Seguridad: Principal: • Incidencia de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG). • Cambio con respecto al valor basal en los resultados de los análisis clínicos. Los objetivos de la eficacia se evaluarán de manera independiente en cada cohort
Eficacia en los pacientes con 2 copias del gen SMN2: Principal: • Proporción de pacientes que alcanzan el hito de desarrollo de sedestación independiente funcional en cualquier visita hasta los 18 meses de edad.
Eficacia en los pacientes con 3 copias del gen SMN2: Principal: • Proporción de pacientes que consiguen quedarse de pie sin ayuda durante un mínimo de tres segundos en cualquier visita hasta los 24 meses de edad
Eficacia en los pacientes con 4 copias del gen SMN2: Principal: • Proporción de pacientes con la capacidad para lograr una puntuación transformada en las subescalas de motricidad fina y general de las Escalas Bayley de desarrollo infantil-III dentro de 1,5 desviaciones estándar de un patrón de desarrollo cronológico de referencia evaluado a los 36 meses de edad. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients with 2 copies of SMN2: 18 months of age Patients with 3 copies of SMN2: 24 months of age Patients with 4 copies of SMN2: 36 months of age |
Pacientes con 2 copias de SMN2: 18 meses de edad Pacientes con 3 copias de SMN2: 24 meses de edad Pacientes con 4 copias de SMN2: 36 meses de edad |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Patients with 2 copies of SMN2: • Proportion of patients that have survived and have not required permanent ventilation in the absence of acute illness or perioperatively assessed at 14 months of age • Proportion of patients that have achieved the ability to maintain weight at or above the third percentile without need for non-oral/mechanical feeding support at any visit up to 18 months of age
Patients with 3 copies of SMN2: • Proportion of patients demonstrating the ability to walk alone defined as the ability to take at least five steps independently displaying coordination and balance at any visit up to 24 months of age
Patients with 4 copies of SMN2: Not Applicable |
Pacientes con 2 copias de SMN2: • Proporción de pacientes que han sobrevivido y no han necesitado ventilación mecánica permanente en ausencia de enfermedad aguda o de forma perioperatoria a los 14 meses de edad. • Proporción de pacientes que logran mantener el peso corporal en el tercer percentil o por encima de este, sin necesidad de alimentación no oral/mecánica en cualquier visita hasta los 18 meses de edad
Pacientes con 3 copias de SMN2: • Proporción de pacientes que logran la capacidad de caminar solos, definida como la capacidad para dar un mínimo de cinco pasos de manera autónoma, exhibiendo coordinación y equilibrio, en cualquier visita hasta los 24 meses de edad.
Pacientes con 4 copias de SMN2:
No aplica. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients with 2 copies of SMN2: • Proportion of patients that have survived and have not required permanent ventilation assessed at 14 months of age • Proportion of patients that have achieved the ability to maintain weight at or above the third percentile without need for non-oral/mechanical feeding support at any visit up to 18 months of age
Patients with 3 copies of SMN2: • 24 months of age
Patients with 4 copies of SMN2: Not Applicable |
Pacientes con 2 copias de SMN2: • Proporción de pacientes que han sobrevivido y no han necesitado ventilación mecánica permanente en ausencia de enfermedad aguda o de forma perioperatoria a los 14 meses de edad. • Proporción de pacientes que logran mantener el peso corporal en el tercer percentil o por encima de este, sin necesidad de alimentación no oral/mecánica en cualquier visita hasta los 18 meses de edad.
Pacientes con 3 copias de SMN2: • 24 meses de edad.
Pacientes con 4 copias de SMN2:
No aplica. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Open-label, single-arm, single-dose |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Canada |
Germany |
Israel |
Italy |
Japan |
Korea, Democratic People's Republic of |
Netherlands |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |