| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced hepatocellular carcinoma (HCC)in the third line or later setting |
| Carcinoma epatocellulare avanzato (CEC) di terza linea o successive |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hepatocellular Carcinoma is the most common type of liver cancer and occurs often in people with chronic liver disease |
| Il carcinoma epatocellulare è il tipo più comune di cancro al fegato e si verifica spesso in persone affette da malattia epatica cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10049010 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma hepatocellular |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The purpose of this study is to determine effectiveness of study treatment by looking at the response rate when ADI-PEG 20 is given in combination with folinic acid (leucovorin), fluorouracil and oxaliplatin (FOLFOX). |
| Lo scopo di questo studio è determinare l'efficacia del trattamento di studio osservando il tasso di risposta quando ADI-PEG 20 viene somministrato in combinazione con acido folinico (leucovorin), fluorouracile e oxaliplatino (FOLFOX). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to determine:
- Progression free survival (the length of time during and after the treatment of a disease that a patient lives with the disease but it does not get worse)
- Overall survival (the length of time from the start of treatment for a disease that patients diagnosed with the disease are still alive)
- Duration of response (time from documentation of tumor response to disease progression)
- Disease control rate (proportion of patients with reduction in tumor burden of a predefined amount)
- Pharmacodynamics (how the drug affects the body)of ADI-PEG 20 in combination with FOLFOX
- Pharmacokinetics (how the body affects the drug) of ADI-PEG 20 in combination with FOLFOX
- Immunogenicity (ability to cause an immune response)of ADI-PEG 20 in combination with FOLFOX
- Change of Alpha-fetoprotein (a type of protein associated with liver cancer) |
Gli obiettivi secondari sono quelli di determinare:
- Sopravvivenza libera da progressione (il periodo di tempo durante e dopo il trattamento di una malattia nel quale il paziente convive con la malattia ma non peggiora)
- Sopravvivenza globale (il periodo di tempo dall'inizio del trattamento per una malattia diagnosticata nel quale il paziente è in vita)
- Durata della risposta (tempo che intercorre dalla documentata risposta tumorale alla progressione della malattia)
- Tasso di controllo della malattia (proporzione di pazienti con riduzione del carico tumorale di una quantità predefinita)
- Farmacodinamica (come il farmaco influenza il corpo) di ADI-PEG 20 in combinazione con FOLFOX
- Farmacocinetica (come il corpo influenza il farmaco) di ADI-PEG 20 in associazione con FOLFOX
- Immunogenicità (capacità di provocare una risposta immunitaria) di ADI-PEG 20 in associazione con FOLFOX
- Cambio di alfa-fetoproteina (un tipo di proteina associata al cancro del fegato) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Advanced histologically or cytologically proven HCC (except with prior liver transplantation).
2. Treatment with at least 2 prior systemic therapy regimens.
3. Child-Pugh grade A. Child-Pugh status should be determined based on clinical findings and laboratory data during the screening period (Appendix C).
4. Measurable disease using RECIST 1.1 criteria (Appendix A). At least 1 measurable lesion must be present. Subjects who have received local-regional therapies are eligible, provided that they have either a target lesion which has not been treated with local therapy and/or the target lesion(s) within the field of the local regional therapy has shown an increase of = 20% in size. Local-regional therapy must be completed at least 4 weeks prior to the baseline CT scan.
5. ECOG performance status of 0 - 1.
6. Expected survival of at least 3 months.
7. Age = 18 years.
8. Fully recovered from any prior surgery and no major surgery within 4 weeks of initiating treatment. Surgery or procedure for placement of vascular access devices is exempt from this period.
9. Subjects must agree to use two forms of contraception or agree to refrain from intercourse for the duration of the study. For females subjects, a serum human chorionic gonadotropin (HCG) pregnancy test must be negative before entry into the study. If HCG pregnancy test is positive, further evaluation to rule out pregnancy must be performed according to GCP before this patient is claimed eligible.
10. Informed consent must be obtained prior to study initiation.
11. No concurrent investigational studies are allowed.
12. Total bilirubin < 1.5 x upper limit of normal range.
13. Serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = 5 x upper limit of normal range.
14. Absolute neutrophil count (ANC) > 1500/µL.
15. Platelets > 75,000/µL.
16. Serum uric acid = 8 mg/dL (with or without medication control).
17. Serum creatinine = 1.5 x the upper limit of normal range, or, if serum creatinine >1.5 x the upper limit of normal range, then the creatinine clearance must be = 60 mL/min/1.73 m2 (calculated using the Jelliffe equation: calculated creatinine clearance = 98 - 0.8 [age (yrs.) - 20] /serum creatinine (x 0.9 if female).
18. Brain metastases are allowed if well controlled and without seizures.
19. Serum albumin level = 2.8 g/dL.
20. Prothrombin time (PT)-international normalized ratio (INR): PT <6 seconds above control or INR <1.7. Subjects on Coumadin anti-coagulants are to receive only 1 point for their INR status.
21. Subjects with active hepatitis B or C on anti-viremic compounds may remain on such treatment, except for interferon. |
1. CEC avanzato istologicamente o citologicamente provato (eccetto con precedente trapianto di fegato).
2. Trattamento con almeno 2 regimi di terapia sistemica precedenti.
3. Grado di Child-Pugh A. Lo stato di Child-Pugh deve essere determinato sulla base dei risultati clinici e dei dati di laboratorio durante il periodo di screening (Appendice C).
4. Malattia misurabile usando i criteri RECIST 1.1 (Appendice A). Deve essere presente almeno 1 lesione misurabile. I soggetti che hanno ricevuto terapie locali-regionali sono eleggibili, purché abbiano o una lesione target che non è stata trattata con terapia locale e/o la/le lesione/i bersaglio/i nel campo della terapia regionale locale abbia mostrato un aumento di = 20% in taglia. La terapia locale-regionale deve essere completata almeno 4 settimane prima della TC di riferimento.
5. Stato delle prestazioni ECOG di 0 - 1.
6. Attesa di sopravvivenza di almeno 3 mesi.
7. Età = 18 anni.
8. Completamente recuperato da qualsiasi intervento chirurgico precedente e nessun intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. La chirurgia o la procedura per il posizionamento di dispositivi di accesso vascolare sono esenti da questo periodo.
9. I soggetti devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione o accettare di astenersi dal rapporto sessuale per la durata dello studio. Per le donne, un test di gravidanza su gonadotropina corionica umana (HCG) deve essere negativo prima di entrare nello studio. Se il test di gravidanza HCG è positivo, deve essere eseguita un'ulteriore valutazione per escludere la gravidanza in base al GCP prima che questo paziente possa essere considerato idoneo.
10. Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio dello studio.
11. Non sono ammessi studi sperimentali concomitanti.
12. Bilirubina totale <1,5 x limite superiore del range normale.
13. Siero alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 5 x limite superiore del range normale.
14. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC)> 1500 / µL.
15. Piastrine> 75.000 / µl.
16. Acido urico sierico = 8 mg / dl (con o senza controllo farmacologico).
17. Creatinina sierica = 1,5 x il limite superiore del range normale, o, se la creatinina sierica> 1,5 x il limite superiore del range normale, allora la clearance della creatinina deve essere = 60 ml / min / 1,73 m2 (calcolata usando l'equazione di Jelliffe: clearance della creatinina calcolata = 98 - 0.8 [età (anni) - 20] / creatinina sierica (x 0,9 se donna).
18. Le metastasi cerebrali sono consentite se ben controllate e senza crisi epilettiche.
19. Livello di albumina sierica = 2,8 g / dl.
20. Tempo di protrombina (PT) - rapporto normalizzato internazionale (INR): PT <6 secondi sopra il controllo o INR <1,7. I soggetti sugli anticoagulanti di Coumadin devono ricevere solo 1 punto per il loro stato INR.
21. Soggetti con epatite B o C attiva su composti anti-viremici possono rimanere in tale trattamento, ad eccezione dell'interferone. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Serious infection requiring treatment with systemically administered antibiotics at the time of study entrance, or an infection requiring systemic antibiotic therapy within 7 days prior to the first dose of study treatment.
2. Pregnancy or lactation.
3. Expected non-compliance.
4. Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV), cardiac arrhythmia, or psychiatric illness.
5. Subjects who have had any anticancer treatment prior to entering the study and have not recovered to baseline (except alopecia) or = Grade 1 AEs, or deemed irreversible from the effects of prior cancer therapy. AEs > Grade 1 that are not considered a safety risk by the Sponsor and investigator may be allowed upon agreement with both.
6. Subjects with history of another primary cancer, including co-existent second malignancy, with the exception of: a) curatively resected non-melanoma skin cancer; b) curatively treated cervical carcinoma in situ; or c) other primary solid tumor with no known active disease present or in the opinion of the investigator will not affect patient outcome.
7. Subjects who had been treated with ADI-PEG 20 previously.
8. History of seizure disorder not related to underlying cancer.
9. Known HIV positivity (testing not required).
10. Known allergy to pegylated compounds.
11. Known allergy to E. coli drug products (such as GMCSF).
12. Prior grade 2 or higher neuropathy from prior platinum unless neuropathy is currently = grade 1.
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1. Infezione grave che richiede un trattamento con antibiotici somministrati per via sistemica al momento dell'ingresso nello studio o un'infezione che richiede una terapia antibiotica sistemica entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di studio.
2. Gravidanza o allattamento.
3. Non conformità prevista.
4. Malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV di New York Heart Association), aritmia cardiaca o malattia psichiatrica.
5. Soggetti che hanno avuto un trattamento antitumorale prima di entrare nello studio e che non hanno recuperato al basale (eccetto l'alopecia) o = IE di grado 1 o considerati irreversibili dagli effetti di una precedente terapia antitumorale. AE> Il grado 1 che non è considerato un rischio per la sicurezza da parte dello sponsor e dello sperimentatore può essere autorizzato previo accordo con entrambi.
6. Soggetti con storia di un altro tumore primario, inclusa seconda neoplasia coesistente, ad eccezione di: a) tumore cutaneo non melanomico resecato in modo curativo; b) carcinoma cervicale trattato in modo curativo in situ; o c) altri tumori solidi primari senza alcuna malattia attiva nota o secondo il parere dello sperimentatore non influenzano l'esito del paziente.
7. Soggetti che erano stati precedentemente trattati con ADI-PEG 20.
8. Storia del disturbo convulsivo non correlato al cancro sottostante.
9. Positività nota per l'HIV (test non richiesto).
10. Allergia nota ai composti pegilati.
11. Allergia nota ai prodotti farmaceutici di E. coli (come GMCSF).
12. Prima neuropatia di grado 2 o superiore da platino precedente a meno che la neuropatia non sia attualmente = grado 1. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The number and percent of subjects who exhibit each level of tumor response will be summarized. Best overall response with confidence intervals will also be determined. |
| Verranno riassunti il numero e la percentuale di soggetti che presentano ciascun livello di risposta del tumore. Sarà inoltre determinata la migliore risposta generale con intervalli di confidenza. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Scans are to be performed every 8 weeks in the week after every 8th dose of study drug for the first year of treatment, and every 12 weeks through the second year of treatment. In case of tumor response (CR, PR), repeat imaging study at 4 weeks is to be performed to confirm response. Subjects then return to scans every 8 weeks from the confirmatory scan through the first year of treatment, and then every 12 weeks in the second year of treatment.
A futility analysis will be included. Futility will be assessed three times during the study based on having ORR data available for 56, 110, and 166 patients. |
Le scansioni devono essere eseguite ogni 8 settimane nella settimana dopo ogni ottava dose di farmaco in studio per il primo anno di trattamento e ogni 12 settimane fino al secondo anno di trattamento. In caso di risposta del tumore (CR, PR), ripetere lo studio di imaging a 4 settimane per confermare la risposta. I soggetti tornano quindi a eseguire scansioni ogni 8 settimane dalla scansione di conferma fino al primo anno di trattamento, quindi ogni 12 settimane nel secondo anno di trattamento.
Sarà inclusa un'analisi di futilità. La futilità sarà valutata tre volte durante lo studio in base alla disponibilità di dati ORR per 56, 110 e 166 pazienti. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| PFS, OS, DoR, DCR, pharmacodynamics, pharmacokinetics, immunogenicity, and AFP will be summarized. |
| PFS, OS, DoR, DCR, farmacodinamica, farmacocinetica, immunogenicità e AFP saranno riassunti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary objectives of the phase 2 will be analyzed at the end of the final analysis. |
| Gli obiettivi secondari della fase 2 saranno analizzati alla fine dell'analisi finale. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| L'ultima visita dell'ultimo soggetto (UVUS) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 31 |
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