| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cystic fibrosis |
| Fibrosis quística |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cystic fibrosis |
| Fibrosis quística |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011762 |
| E.1.2 | Term | Cystic fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of VX-659 in triple combination (TC) with tezacaftor (TEZ) and ivacaftor (IVA) in subjects with cystic fibrosis (CF) who are homozygous for the F508del mutation (F/F) |
| Evaluar la eficacia de VX-659 en combinación triple (CT) con tezacaftor (TEZ) e ivacaftor (IVA) en sujetos con fibrosis quística (FQ) que son heterocigotos para la mutación F508del (F/F). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the safety of VX-659 in TC with TEZ and IVA
• To evaluate the pharmacodynamics (PD) of VX-659 in TC with TEZ and IVA
• To evaluate the pharmacokinetics (PK) of VX-659, TEZ, and IVA when administered in TC |
• Evaluar la seguridad de VX-659 en CT con TEZ e IVA.
• Evaluar la farmacodinámica (FD) de VX-659 en CT con TEZ e IVA.
• Evaluar la farmacocinética (FC) de VX-659, TEZ e IVA cuando se administra en CT. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or his or her legally appointed and authorized representative) will sign and date an informed consent form (ICF), and, when appropriate, an assent form.
2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions, laboratory tests, contraceptive guidelines, and other study procedures.
3. Age 12 years or older, on the date of informed consent.
4. Confirmed diagnosis of CF as determined by the investigator.
5. Subject has the F/F genotype. Note: If the screening CFTR genotype result is not received before Day -28, a previous CFTR genotype laboratory report may be used to establish eligibility. Subjects who have been enrolled and whose screening genotype is not confirmed to be F/F must be discontinued from the study.
6. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) value ≥40% and ≤90% of predicted mean for age, sex, and height (equations of the Global Lung Function Initiative [GLI]) at the Screening Visit. Spirometry measurements must meet American Thoracic Society/European Respiratory Society criteria for acceptability and repeatability.
7. Stable CF disease as judged by the investigator.
8. Willing to remain on a stable CF treatment regimen (as defined in Section 9.5) through completion of study participation. |
1. El paciente (o su representante legal autorizado) firmará y fechará un formulario de consentimiento informado (FCI) y, cuando proceda, un formulario de asentimiento.
2. El paciente debe estar dispuesto a, y ser capaz de cumplir con, las visitas programadas, el plan de tratamiento, las restricciones del estudio, los análisis clínicos, las directrices sobre anticonceptivos y otros procedimientos del estudio.
3. Tener un mínimo de 12 años en la fecha del consentimiento informado.
4. Contar con un diagnóstico confirmado de CF según lo determine el investigador.
5. El paciente tiene el genotipo F/F. Nota: si el resultado del genotipo CFTR de selección no se recibe antes del día -28, para establecer la idoneidad puede usarse un informe de un análisis anterior del genotipo CFTR. Tienen que retirarse del estudio los pacientes inscritos en el estudio pero cuyo genotipo no se ha confirmado como F/F (Sección 9.8).
6. Volumen expiratorio forzado (FEV1, por sus siglas en inglés) valor > 40 % y < 90 % de valor promedio previsto para su edad, género y altura (ecuaciones de la Iniciativa de función pulmonar global Global Lung Function Initiative [GLI])9 en la visita de selección. Las espirometrías deben cumplir los criterios de la American Thoracic Society/European Respiratory Society10 de idoneidad y repetibilidad.
7. FQ estable, a criterio del investigador.
8. El paciente debe estar dispuesto a permanecer en un régimen estable de tratamiento de FQ (según se define en la Sección 9.5) hasta la finalización de su participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any illness or any clinical condition that, in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose an additional risk in administering study drug(s) to the subject. This includes, but is not limited to, the following:
• Clinically significant cirrhosis with or without portal hypertension.
• Solid organ or hematological transplantation.
• Alcohol or drug abuse in the past year, including, but not limited to, cannabis, cocaine, and opiates, as deemed by the investigator.
• Cancer, except for squamous cell skin cancer, basal cell skin cancer, and Stage 0 cervical carcinoma in situ (all 3 with no recurrence for the last 5 years).
2. History of hemolysis.
3. Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency, defined as G6PD activity less than the lower limit of normal (LLN) or 70% of the mean of the LLN and the upper limit of normal (ULN), whichever is greater. A documented historical quantitative G6PD activity value measured in an established laboratory that runs the assay routinely and obtained during a prior Vertex study or as part of routine clinical care may be used to establish eligibility.
4. Any of the following abnormal laboratory values at screening:
• Hemoglobin <10 g/dL
• Total bilirubin ≥2 × ULN
• Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), gamma-glutamyl transferase (GGT), or alkaline phosphatase (ALP) ≥3 × ULN
• Abnormal renal function defined as glomerular filtration rate ≤50 mL/min/1.73 m2 (calculated by the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation) for subjects ≥18 years of age and ≤45 mL/min/1.73 m2 (calculated by the Counahan-Barratt equation) for subjects aged 12 to 17 years (inclusive)
5. An acute upper or lower respiratory infection, pulmonary exacerbation(s) (PEx), or changes in therapy (including antibiotics) for sinopulmonary disease within 28 days before the first dose of TEZ/IVA in the Run-in Period (Day -28).
6. Lung infection with organisms associated with a more rapid decline in pulmonary status (including, but not limited to, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, and Mycobacterium abscessus). For subjects who have had a history of a positive culture, the investigator will apply the following criteria to establish whether the subject is free of infection with such organisms:
•The subject has not had a respiratory tract culture positive for these organisms within the 12 months before the date of informed consent.
• The subject has had at least 2 respiratory tract cultures negative for such organisms within the 12 months before the date of informed consent, with the first and last of these separated by at least 3 months, and the most recent one within the 6 months before the date of informed consent.
7. An acute illness not related to CF (e.g., gastroenteritis) within 14 days before the first dose of TEZ/IVA in the Run-in Period (Day -28).
8. Ongoing or prior participation in a study of an investigational treatment other than a Vertex CFTR modulator within 28 days or 5 terminal half-lives (whichever is longer) before screening. The duration of the elapsed time may be longer if required by local regulations.
9. Use of prohibited medications as defined in Table 9-2, within the specified window before the first dose of TEZ/IVA in the Run-in Period (Day -28).
10. Pregnant or nursing females. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at Screening/Day -56 (serum test) and TEZ/IVA Run-in Period/Day -28 (urine test).
11. The subject or a close relative of the subject is the investigator or a subinvestigator, research assistant, pharmacist, study coordinator, or other staff directly involved with the conduct of the study at that site. However, an adult (aged 18 years or older) who is a relative of a study staff member may be enrolled in the study provided that
• the adult lives independently of and does not reside with the study staff member, and
• the adult participates in the study at a site other than the site at which the family member is employed. |
1. Antecedentes de cualquier enfermedad o cualquier dolencia médica que, en opinión del investigador, pudiera confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo añadido a la administración del fármaco o fármacos al paciente. Se incluyen, entre otras:
• Cirrosis clínicamente significativa con o sin hipertensión portal.
• Trasplante de un órgano sólido o hematológico.
• Alcoholismo o abuso de sustancias durante el último año, incluidas, entre otras, cannabis, cocaína y opiáceos, en opinión del investigador.
• Cáncer, con la excepción de cáncer de piel de células escamosas, cáncer de piel de células basales y carcinoma cervical en estadio 0 localizado (en los 3 casos sin recurrencia en los últimos 5 años).
2. Antecedentes de hemólisis.
3. Deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), definida como una actividad de la G6PD inferior al límite inferior de la normalidad (LIN) o 70 % de la media del LIN y el límite superior de normal (LSN), el valor que sea más alto. Para establecer la idoneidad se puede usar un valor de la actividad de la G6PD cuantitativo histórico documentado medido en un laboratorio establecido que ejecute el ensayo de manera rutinaria y obtenido durante un estudio de Vertex anterior o como parte de la atención médica de rutina.
4. Cualquiera de las siguientes anomalías analíticas en la selección:
• Hemoglobina < 10 g/dl
• Bilirrubina total > 2 veces el LSN
• Aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), gamma-glutamil transferasa (GGT) o fosfatasa alcalina (ALP) > 3 x LSN
• Función renal anormal definida como tasa de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m2 (calculada según la ecuación del estudio Modificación de la alimentación en la nefropatía (Modification of Diet in Renal Disease))11, 12 en pacientes > 18 años de edad y < 45 ml/min/1,73 m (calculada según la ecuación Counahan-Barratt)13 en pacientes con edades comprendidas entre los 12 y los 17 años de edad (incluidas)
5. Una infección aguda de vías respiratorias altas o bajas, reagudización(es) pulmonar(es) (PEx) o cambios en el tratamiento, (incluidos los antibióticos) para enfermedad sinopulmonar en los 28 días anteriores a la primera dosis de TEZ/IVA en el periodo de preinclusión (día -28).
6. Infección pulmonar por microorganismos asociados a un deterioro más rápido del estado pulmonar (Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa y Mycobacterium abscessus, entre otros). En los pacientes con antecedentes de cultivo positivo, el investigador aplicará los criterios siguientes para establecer si tienen o no infección por esos microorganismos:
• El paciente no ha tenido ningún resultado positivo en un cultivo del tracto respiratorio para estos microorganismos en los 12 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado.
• El paciente ha tenido al menos 2 resultados negativos en cultivos del tracto respiratorio para esos organismos en los 12 meses anteriores a la fecha del consentimiento informado, con una distancia entre el primero y el último de estos cultivos de al menos 3 meses y el más reciente se realizó en los últimos 6 meses antes de la fecha del consentimiento informado.
7. Una enfermedad aguda no relacionada con la FQ (p. ej., gastroenteritis) en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis de TTEZ/IVA en el periodo de preinclusión (día -28).
8. Está participando o participó previamente en un estudio de un tratamiento en investigación que no sea un modulador de Vertex CFTR en los últimos 28 días o 5 semividas terminales (el que sea más largo) antes de la selección. La duración del tiempo transcurrido puede ser mayor si lo exige la normativa local.
9. Uso de medicamentos prohibidos según se definen en la Tabla 9-2, en el margen de tiempo especificado antes de la primera dosis de TEZ/IVA en el periodo de preinclusión (día -28).
10. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Las mujeres con capacidad de procrear tienen que tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la selección/día -56 (análisis en suero) y TEZ/IVA en el periodo de preinclusión/día -28 (análisis de orina).
11. El paciente o un familiar cercano del mismo es el investigador o un investigador asociado, ayudante de la investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro miembro del personal que participa directamente en la realización del estudio en ese centro. Sin embargo, se puede aleatorizar en el estudio a un adulto (de al menos 18 años de edad) que sea familiar de un miembro del personal del estudio, siempre que:
• viva independientemente y no resida con el miembro del personal del estudio, y
• participe en el estudio en un centro que no sea el centro en el que trabaja su familiar. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Absolute change in percent predicted forced expiratory volume in 1 second (ppFEV1) from baseline at Week 4 |
| Cambio absoluto en el volumen espiratorio forzado porcentual previsto en 1 segundo (VEFpp1) en la semana 4 respecto al inicio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints:
1. Absolute change in sweat chloride (SwCl) from baseline at Week 4
2. Absolute change in CFQ-R respiratory domain score from baseline at Week 4
Other Secondary Endpoints:
3. Safety and tolerability assessments based on adverse events (AEs), clinical laboratory values, ECGs, vital signs, and pulse oximetry
4. PK parameters of VX-659, TEZ, M1-TEZ, and IVA |
Criterios de valoración secundarios clave
1. Cambio absoluto de cloruro en sudor (ClSu) en la semana 4 respecto al inicio.
2. Cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario sobre la FQ revisado (CFQ-R) en la semana 4 respecto al inicio.
Otros criterios de valoración secundarios
3. Evaluaciones de seguridad y tolerabilidad basadas en los acontecimientos adversos (AA), valores de los análisis clínicos, ECG, constantes vitales y pulsioximetría.
4. Parámetros FC de VX-659, TEZ, M1-TEZ e IVA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Week 4
2. At Week 4
3. TEZ/IVA Run-in Period, Treatment Period, ETT Visit, Safety Follow-up Visit.
4. TEZ/IVA Run-in Period, Treatment Period, ETT Visit, Safety Follow-up Visit. |
1. En la semana 4
2. En la semana 4
3. Periodo de selección, periodo de trartamiento, Visita ETT, Visita de seguimiento de seguridad de TEZ/IVA
4. Periodo de selección, periodo de trartamiento, Visita ETT, Visita de seguimiento de seguridad de TEZ/IVA |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Germany |
| Ireland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of study is defined as the last scheduled visit or, for subjects who have been lost to follow-up, the last contact, whichever occurs later, for the latest completing subject in the study. |
| El final del estudio se define como la última visita programada o, para sujetos que han perdido el seguimiento, el último contacto, lo que ocurra mas tarde, para el último sujeto completado en el estudio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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