Clinical Trial Results:
Effect of Metformin and Empagliflozin in insulin resistant patients with heart failure with reduced ejection fraction
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Summary
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EudraCT number |
2017-004149-26 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
28 Feb 2025
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
17 Apr 2025
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First version publication date |
17 Apr 2025
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
METRIS-HF(EMPA)
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
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WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Sponsor organisation address |
Charitéplatz 1, Berlin, Germany, 10117
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Public contact |
Prof. Dr. Wolfram Döhner, Deutsches Herzzentrum der Charité (DHZC)
Klinik für Kardiologie, Angiologie & Intensivmedizin, 49 30450553507, wolfram.doehner@charite.de
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Scientific contact |
Prof. Dr. Wolfram Döhner, Deutsches Herzzentrum der Charité (DHZC)
Klinik für Kardiologie, Angiologie & Intensivmedizin
, 49 30450553507, wolfram.doehner@charite.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Mar 2025
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 Feb 2025
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Feb 2025
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Improvement of myocardial contractility and functional capacity in patients with reduced EF (HFrEF and HFmrEF) and insulin resistance in comparison with two control groups (empaglifozin and placebo).
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Protection of trial subjects |
Following the principles of Good Clinical Practice and according to international (European) and German law the sponsor established a system to detect any safety signal and to take appropriate measures to protect patient’s safety. An immediate reaction to any risk given by the drug or the conduct of the trial is guaranteed.
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Background therapy |
Heart failure (HF) is a major clinical burden in modern society and further growing in prevalence, incidence and in health care costs. Diabetes mellitus (DM) is a common comorbidity of HF with mutual aggravation of both diseases and is a risk factor for advanced symptomatic status and further impaired prognosis of HF. Based on the newly emerging clinical evidence on SGLT2- inhibitor treatment in patients with heart failure, there is an urgent need for a better understanding of the underlying mechanisms. The trial design of the METRIS-HF (EMPA) trial offered a unique opportunity to investigate on a mechanistic level the effects of Empagliflozin not only in comparison to placebo but in direct comparison to Metformin which was until now considered first line therapy in patients with HF and diabetes mellitus but may likely be replaced by SGLT2-inhibitors. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2018
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 88
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Worldwide total number of subjects |
88
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EEA total number of subjects |
88
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
29
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From 65 to 84 years |
53
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85 years and over |
6
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Recruitment
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Recruitment details |
153 patients were screened in 2 Charité sites and a further site in Berlin (Unfallkrankenhaus Berlin Marzahn) in Germany according the including criteria of whom 95 were randomized. Furthermore 7 patients were discontinued after treatment arm assignment. 88 patients fulfilled the criteria of being randomized and received the IMP. | ||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All baseline study-related examinations will be performed within two weeks of randomization. | ||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer | ||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Metformin 500 mg | ||||||||||||
Arm description |
Before authorization of the amendment version 3.1 submitted on 02.12.2020 eligible patients were randomized (1:1) to receive active treatment or matching placebo on top of usual care. A titration step (14 days: 500mg bd) was followed by full dose (1000mg bd) for a total treatment period of 24 weeks. Titration was performed for patients with a GFR > 44 ml/min/1.73m2 only. Patients with a GFR between 30 and 44 ml/min, received a dose of 500 mg metformin b.i.d | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Metformine
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Investigational medicinal product code |
SUB172801
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Other name |
METFORMIN HYDROCHLORIDE PH. EUR., Sifor 1000
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
2x 500mg/d for the first 2 weeks, afterwards up-titrated to 2x1000mg/d (if applicable) plus 1 placebo tablet of Empagliflozin
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Arm title
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Empagliflozin 10 mg | ||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
EMPAGLIFLOZIN
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Investigational medicinal product code |
SUB35915
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Other name |
Jardiance Filmtabletten (10 mg)
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1x10mg/d plus 2x ½ placebo tablet of Metformin for the first 2 weeks, afterwards 2x 1 placebo tablet of Metformin
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||
Arm description |
Before authorization of the amendment version 3.1 submitted on 02.12.2020 eligible patients were randomized (1:1) to receive active treatment or matching placebo on top of usual care. A titration step (14 days: 500mg bd) was followed by full dose (1000mg bd) for a total treatment period of 24 weeks. Titration was performed for patients with a GFR > 44 ml/min/1.73m2 only. Patients with a GFR between 30 and 44 ml/min, received a dose of 500 mg metformin b.i.d | ||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
1 placebo tablet of Empagliflozin plus 2x ½ placebo tablet of Metformin for the first 2 weeks, afterwards 2x 1 placebo tablet of Metformin
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Metformin 500 mg
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Reporting group description |
Before authorization of the amendment version 3.1 submitted on 02.12.2020 eligible patients were randomized (1:1) to receive active treatment or matching placebo on top of usual care. A titration step (14 days: 500mg bd) was followed by full dose (1000mg bd) for a total treatment period of 24 weeks. Titration was performed for patients with a GFR > 44 ml/min/1.73m2 only. Patients with a GFR between 30 and 44 ml/min, received a dose of 500 mg metformin b.i.d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Empagliflozin 10 mg
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Before authorization of the amendment version 3.1 submitted on 02.12.2020 eligible patients were randomized (1:1) to receive active treatment or matching placebo on top of usual care. A titration step (14 days: 500mg bd) was followed by full dose (1000mg bd) for a total treatment period of 24 weeks. Titration was performed for patients with a GFR > 44 ml/min/1.73m2 only. Patients with a GFR between 30 and 44 ml/min, received a dose of 500 mg metformin b.i.d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Metformin 500 mg
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Reporting group description |
Before authorization of the amendment version 3.1 submitted on 02.12.2020 eligible patients were randomized (1:1) to receive active treatment or matching placebo on top of usual care. A titration step (14 days: 500mg bd) was followed by full dose (1000mg bd) for a total treatment period of 24 weeks. Titration was performed for patients with a GFR > 44 ml/min/1.73m2 only. Patients with a GFR between 30 and 44 ml/min, received a dose of 500 mg metformin b.i.d | ||
Reporting group title |
Empagliflozin 10 mg
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Before authorization of the amendment version 3.1 submitted on 02.12.2020 eligible patients were randomized (1:1) to receive active treatment or matching placebo on top of usual care. A titration step (14 days: 500mg bd) was followed by full dose (1000mg bd) for a total treatment period of 24 weeks. Titration was performed for patients with a GFR > 44 ml/min/1.73m2 only. Patients with a GFR between 30 and 44 ml/min, received a dose of 500 mg metformin b.i.d | ||
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End point title |
change LV global longitudinal strain (GLS [1] | ||||||||||||||||
End point description |
LV global longitudinal strain (GLS) will be analysed by means of Gaussian linear model for repeated measures (so-called MMRM) with treatment group (Group A vs. Group B vs. Group C), time (week 12, week24). The error terms are assumed to follow a multivariate normal distribution with unstructured covariance.
Since the primary endpoint will be assessed by echocardiography for patients not eligible for cardiac MRI, the analyses will be carried out stratified by assessement method (echocardiography and cardiac MRI) and combined in a fixed effect meta-analysis of standardized treatment effects. A one-sided p-value smaller than 2.5% will be considered statistically significant.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
week 24
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: The statistical analysis has not yet been finalised. The results will be uploaded as soon as they are available. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
overall trial, 24 weeks
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.3
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Reporting groups
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Reporting group title |
Metformin
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Empagliflozin
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Dec 2020 |
- add a new arm as active comparator "Empagliflozin"
- change the sponsor code from Metris-HF to Metris-HF (EMPA)
- update protocol Version 3.1 (02/12/2020) |
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09 Feb 2021 |
- Label for study IMP have been modified |
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06 Feb 2023 |
- Extension of the study period until March 2024
-update protocol Version 3.2 (20/01/2023) |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
