| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with high-risk, metastatic (Stage IV) squamous or non-squamous NSCLC. |
| Pazienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule, metastatico, ad istotipo squamoso o non squamoso. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with high-risk, metastatic (Stage IV) squamous or non-squamous NSCLC. |
| Pazienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule, metastatico, ad istotipo squamoso o non squamoso. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064049 |
| E.1.2 | Term | Lung adenocarcinoma metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the overall survival (OS) of patients receiving durvalumab, tremelimumab plus platinum-based chemotherapy to that of patients receiving durvalumab and tremelimumab alone. |
| Valutare se un¿immunoterapia con durvalumab e tremelimumab in combinazione con la chemioterapia standard prolunga la sopravvivenza globale (overall survival, OS) rispetto alla sola immunoterapia con durvalumab e tremelimumab nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC avanzato o metastatico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
¿ To compare progression free survival (PFS; RECIST 1.1) at 1 year between arms;
¿ To compare objective response rate (ORR; RECIST 1.1 and iRECIST) between arms;
¿ To compare Quality of Life (QoL) between arms;
¿ To evaluate the nature, severity, and frequency of toxicities between arms;
¿ To evaluate the incremental cost effectiveness and cost utility ratios between arms;
¿ To correlate the expression of tissue (including PD-L1) and blood markers with outcomes and response. |
¿ Confrontare tra i bracci di trattamento la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) a 1 anno, definita secondo i RECIST 1.1;
¿ Confrontare tra i bracci di trattamento il tasso di risposte obiettive (objective response rate, ORR) definito secono i RECIST 1.1 e gli iRECIST;
¿ Confrontare tra i bracci di trattamento la qualit¿ della vita (quality of life, QoL);
¿ Valutare la natura, severit¿ e frequenza della tossicit¿ nei due bracci di trattamento;
¿ Valutare il rapporto costo/efficacia e costo/utilit¿ nei due bracci;
¿ Valutare il valore prognostico e predittivo dell¿espressione di biomarcatori tissutali (incluso PD-L1) e circolanti.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Si rimanda alle pag. 15/18 del protocollo |
1. Pazienti con diagnosi istologica o citologica di carcinoma del polmone non a piccole cellule, ad istotipo squamoso o non squamoso. I pazienti con carcinoma scarsamente differenziato sono eleggibili solo se la diagnosi di NSCLC è confermata dalla positività per marcatori immunoistochimici (TTF1/P63 o P40/CK5). I pazienti con mutazioni sensibilizzanti di EGFR o traslocazioni di ALK note, non sono eleggibili.
2. I pazienti devono essere ad alto rischio, definito come:
o Stadio IVB (secondo la versione 8 del TNM)
o Stadio IVA (secondo la versione 8 del TNM), con almeno una delle seguenti caratteristiche:
¿ LDH elevato
¿ Perdita di peso >5% nei 3 mesi precedenti la randomizzazione
¿ Istologia scarsamente differenziata.
3. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale (non-citologico) derivante da primitivo o metastasi (NB: il consenso da parte del paziente alla raccolta e all’uso del campione tumorale per gli studi correlativi e la disponibilità del centro partecipante e/o del patologo all’invio, sono obbligatori per la partecipazione allo studio). Il campione deve essere inviato entro 4 settimane dalla randomizzazione alla Central Tumor Bank del CCTG.
Laddove il materiale d’archivio esista ma non vi sia la disponibilità all’invio, possono essere ritenute accettabili due carote di tessuto di 2 mm con un numero predefinito di vetrini in bianco di recente allestimento, rappresentativi del tumore.
I pazienti per cui non si otterrà un campione tumorale adeguato saranno considerati ineleggibili.
I pazienti che non avessero disponibile materiale adeguato, potranno essere eleggibili solo se sottoposti, prima della randomizzazione, ad una nuova biopsia escissionale (non è ritenuto accettabile un ago aspirato) del primitivo e di una metastasi.
4. Disponibilità del paziente alla raccolta e uso dei campioni di sangue previsti per le analisi biologiche correlative descritte nel protocollo.
5. Evidenza di malattia documentata radiologicamente e almeno una lesione target secondo RECIST 1.1. Gli esami radiologici devono essere eseguiti entro i 28 giorni precedenti la registrazione (entro 35 giorni solo se negativi).
6. Età =18 anni
7. Performance status ECOG 0 o 1.
8. Parametri di laboratorio (valutati nei 7 giorni precedenti la randomizzazione)
o Emocromo
o Chimica clinica
9. Correlati alle terapia precedenti:
o Chemioterapia citotossica:
¿ Nessuna chemioterapia precedente per la malattia avanzata e/o metastatica.
¿ Almeno 12 mesi trascorsi dall’ultima dose di chemioterapia per i pazienti che avessero ricevuto una chemioterapia con adiuvante.
¿ Almeno 12 mesi trascorsi dall’ultima dose di chemio-radioterapia per i pazienti che avessero ricevuto un trattamento neoadiuvante.
¿ I pazienti al momento della randomizzazione devono aver recuperato da qualunque effetto tossico reversibile dovuto a un precedente trattamento sistemico.
o Altre terapie anti-tumorali:
¿ Nessun precedente trattamento con inibitori di EGFR o ALK.
¿ Nessuna precedente immunoterapia per qualsiasi stadio di malattia, inclusi durvalumab, tremelimumab, qualunque tipo di vaccino e le terapie virali.
o Radioterapia:
¿ Almeno 14 giorni trascorsi dall’ultima seduta di radioterapia per i pazienti che avessero ricevuto una radioterapia precedente. I pazienti al momento della randomizzazione devono aver recuperato da qualunque effetto tossico acuto da radioterapia. Non è ammessa radioterapia concomitante.
o Chirurgia:
¿ Precedenti procedure di chirurgia maggiore sono ammesse purché siano trascorsi almeno 14 giorni dall’intervento e le ferite siano rimarginate .
10. Disponibilità a compilare i questionari di qualità della vita e impiego delle risorse economiche. I questionari basali devono essere compilati prima della randomizzazione. L’incapacità a compilare i questionari (analfabetismo, cecità, ecc.) non costituisce un criterio di esclusione, mentre sono esclusi i pazienti abili alla compilazione che non forniscono il consenso.
11. Consenso informato scritto. I pazienti non abili a fornire un consenso informato (quali pazienti incapaci di mente e pazienti in coma), non sono eleggibili. I pazienti capaci di mente ma non in grado di firmare il consenso per limitazioni fisiche, sono eleggibili e il consenso può essere firmato dal parente più prossimo o dal tutore legale.
12. Disponibilità ad aderire alle procedure dello studio e a garantire il follow-up (i pazienti dovranno essere trattati e seguiti presso i centri partecipanti che li hanno registrati e pertanto dovranno essere considerati dei ragionevoli limiti geografici, ad esempio una distanza non superiore ad 1 e ½ ore di distanza in auto)
13. Possibilità di iniziare la terapia dello studio entro 2 giorni dalla randomizzazione
14. Uso di almeno un metodo anticoncezionale ritenuto altamente efficace per gli uomini e per le donne potenzialmente fertili (vedi protocollo 4.1.14)
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
4.2.1 Patients with a history of other malignancies, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer of the cervix, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for = 3 years.
4.2.2 Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease (e.g. colitis or Crohn’s disease), diverticulitis with the exception of diverticulosis, celiac disease or other serious gastrointestinal chronic conditions associated with diarrhea), systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome (granulomatosis with polyangiitis), rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc., within the past 3 years prior to the start of treatment. The following are exceptions to this criterion:
• Patients with alopecia.
• Patients with Grave’s disease, vitiligo or psoriasis not requiring systemic treatment (within the last 2 years).
• Patients with hypothyroidism (e.g. following Hashimoto syndrome) stable on hormone replacement.
4.2.3 History of primary immunodeficiency, history of allogenic organ transplant that requires therapeutic immunosuppression and the use of immunosuppressive agents within 28 days of randomization* or a prior history of severe (grade 3 or 4) immune mediated toxicity from other immune therapy or grade = 3 infusion reaction.
4.2.4 Live attenuated vaccination administered within 30 days prior to randomization.
4.2.5 History of hypersensitivity to durvalumab or tremelimumab or any excipient. Patients who have received other treatment or other antibodies must not have had intolerable toxicity or required steroids to manage toxicity.
4.2.6 Mean QT interval corrected for heart rate using Fridericia’s formula (QTcF) = 470 msec in screening ECG measured using standard institutional method or history of familial long QT syndrome.
4.2.7 Patients who have untreated and/or uncontrolled cardiovascular conditions and/or have symptomatic cardiac dysfunction (unstable angina, congestive heart failure, myocardial infarction within the previous year or cardiac ventricular arrhythmias requiring medication, history of 2nd or 3rd degree atrioventricular conduction defects). Patients with a significant cardiac history, even if now controlled, should have a LVEF = 45%. (Note: patients with uncomplicated controlled hypertension do not require LVEF measurement in the absence of other significant cardiac history)
4.2.8 Concurrent treatment with other investigational drugs or anti-cancer therapy
4.2.9 Patients with untreated brain or meningeal metastases are not eligible. Patients with treated CNS disease who have radiologic AND clinical evidence of stable brain metastases, with no evidence of cavitation or hemorrhage in the brain lesion, are eligible providing that they are asymptomatic and do not require corticosteroids (must have discontinued steroids at least 1 week prior to randomization).
4.2.10 Pregnant or Lactating Women:
Women of childbearing potential must have a pregnancy test (urine or serum) proven negative within 14 days prior to randomization. If urine test is positive, pregnancy testing may then include an ultrasound to rule-out pregnancy if a false-positive is suspected. For example, when beta-human chorionic gonadotropin is high and partner is vasectomized, it may be associated with tumour production of hCG, as seen with some cancers. Patient will be considered eligible if an ultrasound is negative for pregnancy. Men and women of child-bearing potential must agree to use adequate contraception as described in Section 9.3.1.
4.2.11 Patients with serious illnesses or medical conditions which would not permit the patient to be managed according to the protocol (including corticosteroid administration), or would put the patient at risk. This includes but is not limited to:
• Contraindications to the use of pemetrexed, gemcitabine, cisplatin and/or carboplatin (consult product monograph);
• History of significant neurologic or psychiatric disorder which would impair the ability to obtain consent or limit compliance with study requirements;
• Active infection requiring systemic therapy; (including any patient known to have active hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus (HIV) or tuberculosis);
• Active peptic ulcer disease or gastritis;
• Known pneumonitis or pulmonary fibrosis with clinically significant impairment of pulmonary function.
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1. Diagnosi di altra neoplasia maligna (ad eccezione di carcinoma cutaneo non-melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato radicalmente, o altri tumori solidi trattati con intento curativo e in assenza di malattia da almeno 3 anni).
2. Diagnosi negli ultimi 3 anni di malattie autoimmuni o infiammatorie (incluse le malattie infiammatorie croniche dell’intestino, quali morbo di Crohn o colite, diverticolite, malattia celiaca, o altre condizioni croniche gravi a carico dell’intestino che si associano a diarrea), lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc. Fanno eccezione le seguenti patologie:
o Alopecia
o Morbo di Graves, vitiligine o psoriasi che non abbiano richiesto trattamento da almeno due anni
o Ipotiroidismo (ad esempio secondario ad una tiroidite di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva.
3. Diagnosi di immunodeficienza primaria, storia di trapianto d’organo allogenico che richieda terapia immunosoppressiva o uso di terapia immunosoppressiva, nei 28 giorni precedenti la randomizzazione (una terapia con corticosteroidi che non superi la dose di 10 mg/die di prednisone o equivalenti è ammessa), oppure storia di precedente tossicità immunomediata da altra terapia immunologica o di precedente reazione infusionale di grado =3.
4. Somministrazione di un vaccino vivo attenuto nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
5. Ipersensibilità nota a durvalumab, tremelimumab o eccipienti. I pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti immunologici non devono aver riportato tossicità inaccettabili o che abbiano richiesto una terapia cortisonica.
6. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) = 470 msec rilevato all’ECG di screening o storia di sindrome del QT lungo.
7. Storia di patologie cardiovascolari non trattate o non controllate e/o disfunzione cardiovascolare sintomatica (angina instabile, scompenso cardiaco congestizio, infarto del miocardio nell’ultimo anno, aritmia ventricolare che richieda terapia, storia di difetti di conduzione atrioventricolare di secondo e terzo grado). I pazienti con una storia di patologie cardiovascolari, anche se attualmente controllate, devono avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro = 45% per essere considerati eleggibili.
8. Qualunque altro trattamento concomitante con farmaci antitumorali o altri farmaci sperimentali
9. Presenza di metastasi cerebrali o meningee non trattate (pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono eleggibili purché siano clinicamente e radiologicamente stabili, cioè asintomatici e senza evidenza radiologica di cavitazioni o emorragie nelle lesioni, e non siano in terapia con steroidi da almeno 7 giorni prima della randomizzazione.
10. Gravidanza o allattamento (Le donne potenzialmente fertili dovranno avere un test di gravidanza negativo eseguito nei 14 giorni precedenti la randomizzazione. Se il test è positivo e si sospetta un falso positivo si richiede l’esecuzione di una ecografia per escludere una gravidanza.)
11. Qualunque altra patologia o condizione clinica grave che possa compromettere la gestione del paziente secondo le procedure dello studio, o esponga il paziente a rischio, ad esempio:
o Controindicazioni all’uso di pemetrexed, gemcitabina, cisplatino e/o carboplatino (fare riferimento alle monografie dei prodotti):
o Storia di disturbi neurologici o psichiatrici che potrebbero compromettere la capacità di fornire un consenso informato o di aderire alle procedure dello studio;
o Infezioni in atto che richiedano una terapia sistemica (inclusi pazienti affetti da epatite B o C attiva, pazienti affetti da HIV e da tubercolosi)
o Ulcera peptica attiva o gastrite in atto;
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| overall survival |
| sopravvivenza globale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
La risposta deve essere valutata mediante ripetizione di una TC torace e addome con m.d.c. dopo 6 e 12 settimane dalla randomizzazione e ogni 12 settimane successivamente, fino al termine del trattamento, 4 settimane dopo il completamento del trattamento, ogni 12 settimane successivamente fino a progressione o recidiva, e ogni 24 settimane successivamente fino al decesso.
; La risposta deve essere valutata mediante ripetizione di una TC torace e addome con m.d.c. dopo 6 e 12 settimane dalla randomizzazione e ogni 12 settimane successivamente, fino al termine del trattamento, 4 settimane dopo il completamento del trattamento, ogni 12 settimane successivamente fino a progressione o recidiva, e ogni 24 settimane successivamente fino al decesso.; La qualit¿ di vita viene valutata mediante la somministrazione dei questionari EORTC QLQ-C30 (versione 3.0) e QLQ-LC13, alla visita basale (prima della randomizzazione), al giorno 1 di ogni ciclo, 4 settimane dopo il completamento della terapia in studio e ad ogni visita di follow-up successiva. ; Ogni 3 - 4 settimane; La valutazione dell¿impatto finanziario e dall¿impiego delle risorse economiche viene valutato mediante la somministrazione del questionario EQ-5D 5L, alla visita basale (prima della randomizzazione), al giorno 1 di ogni ciclo, 4 settimane dopo il completamento della terapia in studio e ad ogni visita di follow-up successiva. ; biomarcatori tissutali : screening
biomarcatori circolanti:
1. Prima dell¿inizio del trattamento
2. Al giorno 1 del 4¿ ciclo
3. Al termine del trattamento
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| Confrontare tra i bracci di trattamento la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) a 1 anno, definita secondo i RECIST 1.1;; Confrontare tra i bracci di trattamento il tasso di risposte obiettive (objective response rate, ORR) definito secono i RECIST 1.1 e gli iRECIST;; Confrontare tra i bracci di trattamento la qualit¿ della vita (quality of life, QoL);; Valutare la natura, severit¿ e frequenza della tossicit¿ nei due bracci di trattamento;; Valutare il rapporto costo/efficacia e costo/utilit¿ nei due bracci;; Valutare il valore prognostico e predittivo dell¿espressione di biomarcatori tissutali (incluso PD-L1) e circolanti |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumor assessments with CT scan will be performed at baseline, after 6 and 12 weeks from randomization, and every 12 weeks thereafter until the end of treatment, 4 weeks after the end of treatment, every 12 weeks thwereafter until progression, and every 24 weeks thereafter until death.; Tumor assessments with CT scan will be performed at baseline, after 6 and 12 weeks from randomization, and every 12 weeks thereafter until the end of treatment, 4 weeks after the end of treatment, every 12 weeks thwereafter until progression, and every 24 weeks thereafter until death.
; Quality of life in this trial will be assessed at baseline (before randomization), on day 1 of each cycle of treatment, 4 weeks after the end of treatment, and at each follow-up visit thereafter.; Every 3-4 weeks during |
To compare progression free survival (PFS; RECIST 1.1) at 1 year between arms; ; To compare objective response rate (ORR; RECIST 1.1 and iRECIST) between arms; ; To compare Quality of Life (QoL) between arms;
; To evaluate the nature, severity, and frequency of toxicities between arms; ; To evaluate the incremental cost effectiveness and cost utility ratios between arms; ; To correlate the expression of tissue (including PD-L1) and blood markers with outcomes and response.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Duravalumab e Tremelimumab ¿ Chemioterapia |
| Duravalumab e Tremelimumab ¿ Chemioterapia |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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