| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Osteoporosis in men |
| Osteoporosi negli uomini |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Osteoporosis in men |
| Osteoporosi negli uomini |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10031282 |
| E.1.2 | Term | Osteoporosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this prospective controlled study is to evaluate the efficacy and the safety of abaloparatide-SC 80 µg per day compared to placebo in men with osteoporosis. |
| L’obiettivo primario di questo studio prospettico, controllato è valutare l’efficacia e la sicurezza di abaloparatide-SC 80 µg al giorno rispetto al placebo negli uomini affetti da osteoporosi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The subject is a healthy ambulatory male from 40 to 85 years of age (inclusive) with primary osteoporosis or osteoporosis associated with
hypogonadism.
2. The subject has a bone mineral density (BMD) T-score (based on the female reference range as assessed by the central imaging vendor) of
a. <= –2.5 at the lumbar spine (L1–L4) or hip (femoral neck or total hip) by DXA or
b. <=–1.5 and with radiologic evidence of vertebral fracture or a documented (radiograph films or report) history of low-trauma nonvertebral fracture sustained in the past 5 years.
c. Men older than 65 years may be enrolled if they have a BMD T-score <= –2.0 even if they do not meet the fracture criteria.
3. The subject is in good general health as determined by medical
history and physical examination (including vital signs), has a body mass index (BMI) of 18.5 to 33, inclusive, and is without evidence of clinically
significant abnormality in the opinion of the Investigator, or one for which there is a reasonable chance of interfering with the subject's health and/or medical treatment during the study.
4. Hypogonadal subjects whose doses of androgens have been stable for at least twelve months before randomization are eligible and may continue therapy during the study.
5. The subject has serum calcium (albumin-corrected), PTH, serum phosphorus and alkaline phosphatase, and thyroid stimulating hormone
(TSH) values all within the normal range during the Screening Period.
6. The subject has serum 25-hydroxyvitamin D values > = 20 ng/mL and within 3 times the upper normal range. Patients with serum 25-hydroxyvitamin D levels < 20 ng/ml may be treated with vitamin D and re-tested once.
7. The subject's systolic blood pressure is > = 100 and < = 155 mmHg, diastolic blood pressure is > = 40 and <= 95 mmHg, and heart rate is > = 45 and <= 100 bpm (taken sitting or supine).
8. The subject has no clinically significant abnormality of serum hemoglobin, hematocrit, WBC and platelets, or usual serum biochemistry: electrolytes, renal function, liver function and serum proteins that might be expected to interfere with the subject's health and/or medical treatment during the study.
9. In subjects who have partners of childbearing potential, the subject and his partner should abstain from sexual intercourse, or use highly
effective contraceptive measures (e.g. oral contraceptive and condom, intrauterine device (IUD) and condom, diaphragm with spermicide and
condoms, other forms of contraception must be approved by the medical monitor) when engaging in sexual intercourse throughout the study, and for at least 90 days after the last dose of abaloparatide.
10. The subject has read, understood, and signed the written informed consent form. |
1. Il soggetto è un uomo sano in grado di deambulare di età compresa tra 40 e 85 anni (inclusi) con osteoporosi primaria o osteoporosi associata ad ipogonadismo.
2. Il soggetto ha un T-score di densità minerale ossea (BMD) basato sull’intervallo di riferimento per le donne, valutato dal fornitore centrale di diagnostica per immagini, pari a:
• < = –2,5 a livello lombare della colonna vertebrale (L1–L4) o dell’anca (collo del femore o anca totale) mediante DXA OPPURE
• < = –1,5 e con evidenza radiologica di frattura vertebrale o una anamnesi documentata (lastre radiografiche o cartella clinica) di fratture non vertebrali in seguito a lieve trauma avute negli ultimi 5 anni.
• Uomini con più di 65 anni possono essere arruolati se hanno un T-score della BMD < = –2,0 anche se non soddisfano i criteri di frattura
3. Il soggetto è in buono stato di salute generale stabilito dall’anamnesi medica e dall’esame obiettivo (compresi i parametri vitali), ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18, 5 e 33, inclusi e, a parere dello sperimentatore, non ha evidenza di anomalie clinicamente significative, o una per la quale ci sia una possibilità ragionevole di interferire con la salute del soggetto e/o il trattamento medico durante lo studio.
4. Soggetti ipogonadici le cui dosi di androgeni sono state stabili per almeno dodici mesi prima della randomizzazione sono idonei, e possono continuare la terapia durante lo studio.
5. Il soggetto ha valori di calcio serico (corretto per albumina), fosforo serico e fosfatasi alcalina e ormone tireostimolante (TSH) tutti entro l’intervallo normale durante il Periodo di screening.
6. Il soggetto ha valori serici di 25-idrossivitamina D > = 20 ng/mL e entro il valore normale. Soggetti con livello serici di 25-idrossivitamina D < 20 ng/ml possono essere trattati con vitamina D e sottoposti nuovamente ad esame durante il periodo di Screening.
7. La pressione sistolica del soggetto è > = 100 e < = 155 mmHg, la pressione diastolica è > = 40 e <= 95 mmHg, e la frequenza cardiaca è > = 45 e < = 100 bpm (da seduto).
8. Il soggetto non ha alcuna anomalia clinicamente significativa di emoglobina serica, ematocrito, conte dei globuli bianchi totali e piastrine, o biochimica sierica abituale: elettroliti, funzione renale, funzione epatica e proteine seriche che si preveda possa interferire con la salute del soggetto e/o il trattamento medico durante lo studio.
9. Nei soggetti che hanno partner in età fertile, il soggetto e la partner devono astenersi dall’avere rapporti sessuali, o usare misure contraccettive altamente efficaci (ad es. contraccettivi orali e profilattico, dispositivo intrauterino (IUD) e profilattico, diaframma con spermicida e profilattico, altre forme di contraccezione devono essere approvate dal monitor clinico) durante i rapporti sessuali per tutta la durata dello studio e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di abaloparatide.
10. Il soggetto ha letto, compreso e firmato il modulo di consenso informato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
General exclusion criteria
1. Presence of abnormalities of the lumbar spine that would prohibit assessment of spinal bone mineral density, defined as having at least 2 radiologically evaluable vertebrae within L1–L4 as assessed by the
central imaging vendor. Anatomically abnormal vertebrae are excluded if:
o They are clearly abnormal and non-assessable within the resolution of the system
or;
o There is a more than 1.0 T-score difference between the vertebra in question and adjacent vertebrae.
2. A BMD T-score of <= –3.5 at the total hip, femoral neck, or lumbar spine based upon the female reference range.
3. Unevaluable hip BMD or subjects who have undergone bilateral hip replacement (unilateral hip replacement is acceptable).
4. Fragility fracture within the prior twelve months.
5. History of severe vertebral fracture or > 2 moderate vertebral fractures.
6. History of bone disorders (e.g., Paget's disease) other than osteoporosis.
7. Subjects with clinical signs of hypogonadism present at screening who plan to initiate testosterone replacement.
8. History of prior external beam or implant radiation therapy involving the skeleton other than radioiodine.
9. History of chronic or recurrent renal, hepatic, pulmonary, allergic, cardiovascular, gastrointestinal, endocrine, central nervous system, hematologic or metabolic diseases, or immunologic, emotional and/or psychiatric disturbances to a degree that would interfere with the interpretation of study data or compromise the safety of the subject.
10. History of Cushing's disease, growth hormone deficiency or excess, hyperthyroidism, hypo- or hyperparathyroidism or malabsorptive syndromes within the past year.
11. History of significantly impaired renal function (serum creatinine >177 µmol/L or >2.0 mg/dL. If the serum creatinine is > 1.5 and < = 2.0 mg/dL, the calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault) must be > = 37 mL/min.
12. History of any cancer within the past 5 years (other than basal cell or squamous cancer of the skin).
13. History of osteosarcoma at any time.
14. Subjects with hereditary disorders predisposing them to osteosarcoma.
15. History of nephrolithiasis or urolithiasis within the past five years.
16. Subjects known to be positive for Hepatitis B, Hepatitis C, HIV-1 or HIV-2. Testing is not required in the absence of clinical signs and symptoms suggestive of HIV infection or acute or chronic hepatitis. Medication-related exclusion criteria:
17. Known history of hypersensitivity to any of the test materials or related compounds.
18. Prior treatment with PTH- or PTHrP-derived drugs, including abaloparatide or teriparatide, or PTH(1-84).
19. Prior treatment with IV bisphosphonates at any time or oral bisphosphonates within the past three years. Subjects who had received a short course of oral bisphosphonate therapy (3 months or less) may be enrolled as long as the treatment occurred 6 or more months prior to enrollment.
20. Treatment with fluoride or strontium in the past five years or prior treatment with gallium nitrate, or bone-acting investigational agents at any time.
21. Prior treatment with calcitonin or tibolone in the past 6 months.
22. Prior treatment with denosumab in the past 18 months.
23. Treatment with anticonvulsants that affect vitamin D metabolism (phenobarbital, phenytoin, carbamazepine or primidone) or with chronic
heparin within the 6 months prior to the Screening Period.
24. Treatment with anabolic steroids or calcineurin inhibitors (cyclosporin, tacrolimus) within the past 90 days.
25. Daily treatment with oral, intranasal or inhaled corticosteroids within the 12 months prior to the Screening Period. Occasional use of all corticosteroids (for seasonal allergies or asthma) is not exclusionary.
26. Exposure to an investigational drug within the 12 months prior to the Screening Period. |
| Generali:1Presenza anomalie tratto lombare della colonna vertebrale che impedirebbe la valutazione della densità minerale ossea spinale, definito come almeno 2 vertebre valutabili radiologicamente entro L1-L4 valutate dal lettore di diagnostica per immagini centrale.Le vertebre anatomicamente anormali sono escluse se: Sono chiaramente anormali e non valutabili entro l’intervallo di risoluzione del sistema o; Vi è una differenza del T-score maggiore di 1,0 tra la vertebra in questione e le vertebre adiacenti.2Un T-score della BMD <= –3,5 a livello dell’anca totale,del collo del femore o a livello lombare della colonna vertebrale in base all’intervallo di riferimento per gli uomini.3 BMD dell’anca non valutabile o soggetti che sono stati sottoposti a protesi dell’anca bilaterale(protesi dell’anca unilaterale è accettabile).4 Frattura da fragilità negli ultimi dodici mesi.5 Anamnesi di grave frattura vertebrale o più di 2 fratture vertebrali moderate.6Anamnesi di patologia ossea(ad es. malattia di Paget)diversa dall’osteoporosi. 7Soggetti con segni clinici di ipogonadismo allo screening che prevedono di iniziare la terapia sostitutiva con testosterone. 8Anamnesi di precedente protesi esterna o radioterapia da impianto che coinvolga lo scheletro, diversa da iodio radioattivo. 9Anamnesi di malattie croniche o ricorrenti renale,epatica,polmonare,allergica,cardiovascolare, gastrointestinale, endocrina, del sistema nervoso centrale, ematologica o metabolica, o disturbi immunologici, emotivi e/o psichiatrici ad un livello che potrebbe interferire con l’interpretazione dei dati dello studio o compromettere la sicurezza del soggetto.10 Anamnesi della malattia di Cushing,carenza o eccesso dell’ormone della crescita,ipertiroidismo,ipo e iperparatiroidismo o sindrome di malassorbimento nell’ultimo anno.11 Anamnesi di funzione renale significativamente compromessa(creatinina serica >177 µmol/L o >2,0 mg/dL).Se la creatinina serica è > 1,5 e <= 2,0 mg/dL, la clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) deve essere >= 37 ml/min.12Anamnesi di cancro negli ultimi 5 anni (diverso dal cancro della pelle a cellule basali o squamoso). 13Anamnesi di osteosarcoma in qualsiasi momento. 14 Soggetti con disturbi ereditari che predispongono all’osteosarcoma.15 Anamnesi di nefrolitiasi o urolitiasi negli ultimi cinque anni.16 Soggetti con positività nota all’epatite B,epatite C,HIV o HIV-2.Gli esami non sono richiesti in assenza di segni e sintomi clinici che suggeriscano infezione da HIV o epatite acuta o cronica.Correlati al medicinale:17Anamnesi nota di ipersensibilità ad uno qualsiasi dei materiali esaminati o composti correlati.18Precedente trattam. con farmaci derivati da PTH o PTHrP o farmaci anabolici ossei compreso abaloparatide, teriparatide o PTH(1-84).19 Precedente trattam. con bisfosfonati per via endovenosa in qualsiasi momento o bisfosfonati entro gli ultimi 3 anni.I soggetti che hanno ricevuto un breve corso di terapia con bisfosfonati orali(3 mesi o meno)possono essere arruolati a patto che il trattamento sia avvenuto 6 o più mesi prima dell’arruolam.).20 Il trattam. con fluoruro o stronzio negli ultimi 5 anni o precedente trattam. con nitrato di gallio, farmaci sperimentali che agiscono sull’osso in qualsiasi momento.21 Precedente trattam. con calcitonina o tibolone negli ultimi 6 mesi.22Trattam. con denosumab negli ultimi 18 mesi.2 Trattam. con anticonvulsivi che influenzano il metabolismo della vitamina D(fenobarbital, fenitoina, carbamazepina o primidone)o con eparina cronica entro 6 mesi prima del Periodo di screening.24Trattamento con steroidi anabolici o inibitori della calcineurin (ciclosporina, tacrolimus)entro i 90 gg. precedenti.25Trattamento giornaliero con corticosteroidi orali, intra-nasali o inalatori entro 12 mesi prima del Periodo di screening.L’uso occasionale di corticosteroidi(per allergie stagionali o asma)non è un fattore escludente.26Esposiz. a un farmaco sperimentale entro 12 mesi prima dello screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is the percent change from baseline in lumbar spine bone mineral density (BMD) at 12 months. |
| L’endpoint primario di efficacia è la percentuale di cambiamento dal basale nella densità minerale ossea (BMD) nel tratto lombare della colonna vertebrale a 12 mesi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoints are:
- Percent change from baseline in total hip BMD at 12 months
- Percent change from baseline in femoral neck BMD at 12 months
Additional secondary efficacy endpoints are:
- Percent change in baseline in:
Lumbar spine BMD at 3 and 6 months
Total hip BMD at 3 and 6 months
Femoral neck BMD at 3 and 6 months
Ultra-distal radius BMD at 3, 6 and 12 months
Distal one-third radius BMD at 3, 6 and 12 months
- Log ratio of post-baseline over baseline in
Serum procollagen type I N-terminal propeptide (s-PINP) at 1, 3, 6,and 12 months
Carboxy-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen (s-CTX)at 1, 3, 6, and 12 months
- Proportion of subjects experiencing BMD gains from baseline of >0%, >3%, and >6% at the lumbar spine, femoral neck, and total hip at 3, 6, and 12 months;
- Incidence of new clinical fractures at 12 months;
- Proportion of subjects converting from the categories of osteoporosis (lumbar spine or total hip BMD T-score < =-2.5) to osteopenia (lumbar spine or total hip BMD T-score > -2.5 and < -1.0) or to normal (lumbar spine or total hip BMD T-score > = -1.0) at 12 months;
- The percent change in total hip and femoral neck volumetric BMD as measured by quantitative CT (QCT) from baseline to 12 months QTC will be performed in a subset of subjects in a selected number of centers.
Safety endpoints
- Overall safety and tolerability of abaloparatide-SC in men with osteoporosis as assessed by adverse events (AEs), vital signs, ECG, laboratory tests of chemistry and hematology, urinalysis, local tolerance, and presence of antibodies. |
Gli endpoint secondari principali di efficacia sono:
¿ Percentuale di cambiamento dal basale nella BMD totale dell’anca a 12 mesi
¿ Percentuale di cambiamento dal basale nella BMD del collo del femore a 12 mesi
Ulteriori endpoint secondari di efficacia sono:
• Percentuale di cambiamento rispetto al basale in
¿ BMD del tratto lombare della colonna vertebrale a 3 e 6 mesi
¿ BMD totale dell’anca a 3 e 6 mesi
¿ BMD del collo del femore a 3 e 6 mesi
¿ BMD del radio ultra-distale a 3, 6 e 12 mesi
¿ BMD del radio terzo distale a 3, 6 e 12 mesi
• Log del rapporto post-basale su basale in
¿ Peptide N terminale serico del pro-collagene di tipo I (s-PINP) a 1, 3, 6 e 12 mesi
¿ Telepeptide carbossi terminale di cross linking del collagene di tipo I (s-CTX) a 1, 3, 6 e 12 mesi
• Proporzione di soggetti che manifestano aumento di BMD rispetto al basale di >0%, >3% e >6% al tratto lombare della colonna vertebrale, collo del femore e anca totale a 3, 6 e 12 mesi;
• Incidenza di nuove fratture cliniche a 12 mesi;
• Proporzioni di soggetti che passano dalla categoria di osteoporosi (T-score della BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale e nell’anca totale < = -2,5) a osteopenia (T-score della BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale e nell’anca totale > -2,5 e < -1,0) o a normale (T-score della BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale e nell’anca totale > = -1,0) a 12 mesi;
• La percentuale di cambiamento nella BMD volumetrica dell’anca totale e del collo del femore misurata mediante TAC quantitativa (QCT) dal basale a 12 mesi. La QCT sarà eseguita in un sottogruppo di soggetti in un numero selezionato di centri.
Endpoint di sicurezza
• Sicurezza e la tollerabilità complessiva di abaloparatide-SC in uomini affetti da osteoporosi, valutata mediante eventi avversi (EA) parametri vitali, ECG, esami di laboratorio di chimica sierica ed ematologia, analisi delle urine, tolleranza locale e presenza di anticorpi. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Italy |
| Poland |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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