| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate-to-severely active ulcerative colitis |
| colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate-to-severely active ulcerative colitis |
| colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045282 |
| E.1.2 | Term | UC |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045365 |
| E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To prove the concept of clinical activity of BI 655130 in patients with moderate-to-severely active ulcerative colitis who have failed previous
biologic treatments and to identify efficacious and safe dose regimens in Part 1 (Phase II) |
| Parte 1 (Fase II): eseguire il “proof of concept” dell'attività clinica di BI 655130 in pazienti affetti da colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva in seguito al fallimento dei trattamenti biologici precedenti, e identificare regimi posologici efficaci e sicuri. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To confirm efficacy and safety of BI 655130 in patients with moderateto-
severely active ulcerative colitis who have failed previous biologic
treatments in Part 2 (Phase III)
- To provide, along with induction study 1368-0018 and the run-in
cohort of 1368- 0020, the target population to be evaluated in the
randomised withdrawal study 1368- 0020. |
Parte 2 (Fase III): confermare l'efficacia e la sicurezza di BI 655130 in pazienti affetti da colite ulcerosa da moderatamente a gravemente attiva in seguito al fallimento dei trattamenti biologici precedenti.
Fornire, insieme allo studio di induzione 1368-0018 e alla coorte di run-in dello studio 1368-0020, la popolazione target da valutare nello studio di sospensione randomizzato 1368-0020. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 18 - 75 years, at date of signing informed consent, males or females
2. Diagnosis of ulcerative colitis = 3 months prior to screening by clinical
and endoscopic evidence corroborated by a histopathology report
3. Moderate to severe activity (total MCS 6 to 12 with a RBS = 1 AND an
SFS = 1 AND mESS = 2 within 7-28 days prior to first dose)
4. Endoscopic activity extending proximal to the rectum (= 15 cm from
anal verge)
5.Well-documented demonstration of inadequate response or loss of
response or have had unacceptable side effects with approved doses of
TNF¿ agonists (infliximab, adalimumab, golimumab) and/or
vedolizumab in the past as per definition in the CTP Appendix 10.6
6. May be receiving a therapeutic dose of the following:
- Oral 5-ASA compounds, provided that dose has been stable for at least
the 4 weeks immediately prior to randomisation, and/or
- Oral corticosteroids (= 20 mg per day of prednisone or equivalent),
provided that dose has been stable for the 2 weeks immediately prior to
randomisation, and/or
- Oral budesonide (= 9 mg per day ) or beclomethasone dipropionate (=
5 mg per day), provided that dose has been stable for the 2 weeks
immediately prior to randomisation, and/or
- Azathioprine, 6-MP or methotrexate, provided that dose has been
stable for the 8 weeks immediately prior to randomisation.
- Probiotics (e.g. S. boulardii) provided that dose has been stable for the
4 weeks immediately prior to randomisation.
7. Patients with extensive colitis or pancolitis of >10 years duration or
family history of colorectal cancer or personal history of increased
colorectal cancer risk must have had a negative colorectal cancer
screening within <1 year prior to enrolment (otherwise to be done
during screening colonoscopy).
8. Women of childbearing potential (WOCBP) must be ready to use
highly effective methods of birth control per ICH M3 (R2) that result in a
low failure rate of less than 1% per year when used consistently and
correctly.
9. Signed and dated written informed consent for 1368.5, in accordance
with GCP and local legislation prior to admission into the trial |
Per essere arruolati nella sperimentazione, tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione nella loro totalità:
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni alla data della firma del consenso informato.
• Diagnosi di colite ulcerosa =3 mesi prima dello screening, accertata mediante esami clinici ed endoscopici avvalorati da un referto istopatologico.
• Attività da moderata a grave (Punteggio clinico Mayo (MCS) totale da 6 a 12 con un Punteggio di sanguinamento rettale (RBS) > 1 e un Punteggio di frequenza di evacuazioni (SFS) > 1 e Sottopunteggio endoscopico modificato (mESS) =2 nei 7-28 giorni precedenti alla somministrazione della prima dose).
• Attività endoscopica estesa in posizione prossimale rispetto al retto (=15 cm dalla rima anale).
• Dimostrazione ben documentata di risposta inadeguata o perdita di risposta o di aver avuto effetti collaterali inaccettabili con dosi approvate di agonisti del TNF¿ (infliximab, adalimumab, golimumab) e / o vedolizumab in passato come da definizione nella Appendice 10.6 del protocollo.
(Lo screening di pazienti la cui precedente terapia a base di antagonisti del TNF¿ e vedolizumab è fallita sarà interrotto una volta che 48 pazienti randomizzati nella Parte 1 e 117 pazienti randomizzati nella Parte 2 avranno soddisfatto questo criterio; i pazienti già sottoposti a screening al momento dell'interruzione continueranno ad essere randomizzati nello studio).
• Trattamento ammesso con una dose terapeutica di quanto segue:
- Composti 5-ASA orali, a condizione che la dose sia rimasta stabile per almeno le 4 settimane immediatamente precedenti alla randomizzazione, e/o
- Corticosteroidi orali (=20 mg al giorno di prednisone o equivalente), a condizione che la dose sia rimasta stabile nelle 2 settimane immediatamente precedenti alla randomizzazione, e/o
- Budesonide orale (=9 mg al giorno) o beclometasone diproprionato (=5 mg al giorno), a condizione che la dose sia rimasta stabile nelle 2 settimane immediatamente precedenti alla randomizzazione, e/o
- Azatioprina, 6-mercaptopurina o metotrexato, a condizione che la dose sia rimasta stabile nelle 8 settimane immediatamente precedenti alla randomizzazione;
- Probiotici (ad es. S. boulardii), a condizione che la dose sia rimasta stabile nelle 4 settimane immediatamente precedenti alla randomizzazione.
• I pazienti con pancolite o colite estesa di durata superiore a 10 anni, anamnesi familiare di tumore del colon-retto o anamnesi personale di aumento del rischio di tumore del colon-retto devono presentare uno screening negativo per il tumore del colon-retto nell'anno precedente all'arruolamento (se non disponibile, deve essere eseguito durante la colonscopia di screening).
• Le donne fertili (Women Of Childbearing Potential, WOCBP) devono essere disposte ad usare metodi contraccettivi altamente efficaci ai sensi dell'ICH M3 (R2), ovvero con un tasso di fallimento basso, inferiore all'1% all'anno, se utilizzati in modo costante e corretto. Il Paragrafo 4.2.2.2 Restrizioni riguardanti le donne fertili contiene un elenco dei metodi contraccettivi che soddisfano i suddetti criteri;
• Consenso informato scritto, firmato e datato per lo studio 1368.5 prima dell'inclusione nella sperimentazione, in conformità alle norme GCP e alla normativa locale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of abdominal abscess at screening
2. Evidence of fulminant colitis or toxic megacolon at screening
3. Ileostomy, colostomy, or known fixed symptomatic stenosis of the
intestine
4. Treatment with:
•any non-biologic medication (e.g. cyclosporine, tacrolimus or
mycophenolate mofetil, intavenous corticosteroids, tofacitinib),
•any biologic treatment with a TNFa antagonist (adalimumab, infliximab,
golimumab) or vedolizumab within 8 weeks prior to randomisation
•rectal 5-ASA, parenteral or rectal corticosteroids (incl. budesonide)
within 2 weeks prior to screening
•any investigational non-biologic drug for UC (including but not limited
to JAK inhibitors, S1P modulators) within 30 days prior to randomisation
•any investigational biologic for UC (including but not limited to
ustekinumab and other IL-23 inhibitors) within 12 weeks prior to
randomisation (except etrolizumab: within 8 weeks prior to
randomisation)
•any prior exposure to BI 655130, natalizumab or rituximab
5. Positive stool examinations for C. difficile or other intestinal
pathogens < 30 days prior to screening
6. have had previous surgery or are anticipated to require surgical
intervention for UC
7. Evidence of colonic moderate/severe mucosal dysplasia or colonic
adenomas, unless properly removed
8. Primary sclerosing cholangitis
9. Faecal transplant <= 30 days prior to randomisation
10. Increased risk of infectious complications (e.g. recent pyogenic
infection, any congenital
or acquired immunodeficiency (e.g. HIV), past organ or stem cell
transplantation)
11. Live or attenuated vaccination within 6 weeks prior to screening
12. Active or latent TB: Patients with a positive TB test during screening
are
excluded, unless :
•Patient had previous diagnosis of active or latent TB and has completed
appropriate treatment per local practise /guidelines within the last 3
years and at least 6 months before first administration of trial
medication under this protocol (patients may be re-screened once to
meet this criterion)
•A positive QuantiFERON TB (Patients with suspected false positive or
indeterminate QuantiFERON TB result may be re-tested once)
•If Quantiferon not available or providing indeterminate results after
repeat testing tuberculin skin test should be performed : Tuberculin skin
test positive reaction =10mm (=5mm if receiving =15mg/d prednisone
or its equivalent)
13. Relevant chronic or acute infections including active tuberculosis,
human immunodeficiency virus (HIV) infection or viral hepatitis. A
patient can be re-screened if the patient was treated and is cured from
the acute infection.
14. Any documented active or suspected malignancy or history of
malignancy within 5 years prior to screening, except appropriately
treated basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin, or
history of cervical cancer in situ (treated >3years); patients with remote
history of malignancy (<10 years prior) may be considered and have to
be discussed with sponsor case-by-case
15. Major surgery (major according to the investigator's assessment)
performed within 12 weeks prior to randomization or planned during
study conduct, e.g. hip replacement.
16. Pathological safety lab parameters: haemoglobin < 9 g/dL, total
white blood count (WBC) < 3000 cells/µl, neutrophils < 1000 cells/µl,
thrombocytes < 100.000/µl, creatinine >= 2 mg/dL, total bilirubin > 2 x
ULN with ratio of direct/indirect >1 (patients with Gilbert's syndrome
are not excluded), Alkaline Phosphatase >3 x ULN. – measured and
confirmed by Central laboratory at screening visit.
For others criteria, see protocol. |
Criteri gastrointestinali di esclusione:
• Evidenza di ascesso addominale allo screening.
• Evidenza di colite fulminante o megacolon tossico allo screening.
• Ileostomia, colostomia o stenosi intestinale sintomatica fissa nota.
• Trattamento con:
• qualsiasi medicinale non biologico (ad es. ciclosporina, tacrolimus o micofenolato mofetile, corticosteroidi per via endovenosa, tofacitinib) diverso da quelli consentiti ai sensi dei criteri di inclusione elencati al Paragrafo 4.2.2, nei 30 giorni precedenti alla randomizzazione;
• qualsiasi trattamento biologico con un antagonista del TNF¿ (adalimumab, infliximab, golimumab) o vedolizumab, nelle 8 settimane precedenti alla randomizzazione;
• 5-ASA per via rettale e corticosteroidi per via parenterale o rettale (incluso budesonide), nelle 2 settimane precedenti allo screening;
• qualsiasi farmaco sperimentale non biologico per il trattamento della colite ulcerosa (inclusi, a titolo esemplificativo, inibitori della JAK e modulatori dell'S1P), nei 30 giorni precedenti alla randomizzazione;
• qualsiasi farmaco sperimentale biologico per il trattamento della colite ulcerosa (inclusi, a titolo esemplificativo, ustekinumab e altri inibitori dell'IL-23), nelle 12 settimane precedenti alla randomizzazione (eccetto etrolizumab: nelle 8 settimane precedenti alla randomizzazione);
• qualsiasi precedente esposizione a BI 655130, natalizumab o rituximab.
• Analisi delle feci positive per Clostridium difficile o altri patogeni intestinali, nei 30 giorni precedenti allo screening.
• Intervento chirurgico precedente o previsione della necessità di un intervento chirurgico per la colite ulcerosa.
• Evidenza di displasia della mucosa del colon moderata/grave o di adenomi del colon, a meno che non siano stati correttamente rimossi.
• Colangite sclerosante primitiva.
• Trapianto di feci <=30 giorni prima della randomizzazione
Criteri di esclusione correlati a malattie infettive:
• Maggiore rischio di complicanze infettive (ad es. infezione piogena recente, qualsiasi immunodeficienza congenita o acquisita [ad es. HIV], precedente trapianto di organi o cellule staminali).
• Vaccinazione con un vaccino vivo o attenuato, nelle 6 settimane precedenti allo screening.
• Tubercolosi attiva o latente; sono esclusi i pazienti con test della tubercolosi positivo durante lo screening, salvo che:
o Il paziente ha avuto una precedente diagnosi di TB attiva o latente e ha completato il trattamento appropriato per pratica / linee guida locali negli ultimi 3 anni e almeno 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio con questo protocollo (i pazienti possono essere sottoposti a un nuovo screening una volta per soddisfare questo criterio);
o Test QuantiFERON positivo (i pazienti con risultato falso positivo sospetto o indeterminato possono essere sottoposti nuovamente al test una sola volta);
o o Se il test QuantiFERON non è disponibile o fornisce risultati indeterminati dopo la ripetizione del test, deve essere eseguito un test cutaneo della tubercolina: reazione positiva al test cutaneo della tubercolina >=10 mm (>=5 mm in caso di trattamento con >=15 mg/die di prednisone o equivalente).
• Infezioni croniche o acute rilevanti, tra cui la tubercolosi attiva, l'infezione dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o l'epatite virale. È consentita la ripetizione dello screening se il paziente è stato trattato ed è guarito dall'infezione acuta.
Per gli altri criteri rifarsi alla sinossi in italiano |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Part 1 and Part 2: Proportion of patients with Clinical Remission at
week 12 (defined as mMCS SFS=0 or 1, if drop =1 from BL; and RBS=0;
and mESS=1) |
| 1. Percentuale di pazienti con remissione clinica (Clinical Remission, CR) alla Settimana 12 (definita come Punteggio della frequenza delle evacuazioni [Stool Frequency Score, SFS] del Punteggio clinico Mayo modificato [mMCS] = 0 o 1 in caso di calo =1 dal basale; e Punteggio del sanguinamento rettale [Rectal Bleeding Score, RBS] = 0 e Sottopunteggio endoscopico modificato (mESS) =1) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. week 12 |
| 1. Settimana 12 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Part 2/Phase III only: Proportion of patients with Mucosal Healing at
week 12 (defined as mESS = 1)
2. Part 2/Phase III only: Change in IBDQ score from baseline at week 12
3. Part 1 and Part 2: Proportion of patients with combined Mucosal
healing and histologic remission at week 12 (defined as mESS = 1 and
Robarts Histology Index = 6)
4. Part 2/Phase II only: Proportion of patients with Mucosal Healing at
week 12
5. Part 2/Phase II only: Proportion of patients with Clinical response at
week 12 |
Endpoint secondari chiave, solo Parte 2 (Fase III):
1) Percentuale di pazienti con guarigione mucosale alla Settimana 12 (definita come Sottopunteggio endoscopico modificato (mESS) =1).
2) Percentuale di pazienti con risposta clinica alla Settimana 12 (definita come riduzione totale del Punteggio clinico Mayo (MCS) =3 punti e calo =30% dal basale; e calo del Punteggio del sanguinamento rettale (RBS) =1 punto dal basale o Punteggio del sanguinamento rettale (RBS) assoluto =1 punto).
Endpoint secondari, inclusi nella strategia di analisi statistica solo Parte 2 (Fase III):
3) Variazione del punteggio del Questionario sulla malattia infiammatoria cronica intestinale (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) dal basale alla Settimana 12.
4) Percentuale di pazienti che presentano una combinazione di guarigione mucosale e remissione istologica alla Settimana 12 (definita come Sottopunteggio endoscopico modificato (mESS) =1 e indice istologico di Robarts [Robarts Histology Index, RHI] =6). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 12
2. Week 0 and Week 12
3. Week 12
4. Week 12
5. Week 12 |
1)Settimana 12
2)Settimana 12
3)Dal basale alla Settimana 12.
4)Settimana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers associated with Ulcerative Colitis and the IL-36R pathway |
| Biomarker associati con la colite ulcerativa e la "IL-36R pathway" |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 4 |
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