| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Soft tissue sarcoma |
| Sarcomes des tissus mous |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Soft tissue sarcoma |
| Sarcomes des tissus mous |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075333 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy, in term of progression-free survival (PFS) rate at 6 months, of immunomodulated stereotactic irradiation in oligometastatic sarcoma patients. |
| L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité, en termes de taux de survie sans progression (PFS) à 6 mois, chez les patients atteint de sarcomes oligométastiques traités par immunothérapie associé à la SBRT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• PFS by immune response criteria.
• Ratio PFS after radiotherapy/PFS during the previous line of treatment
• Objective response rate.
• Rate of progression-free survival (PFS) at 6 months by line of treatment and histology.
• Evaluation of the toxicity of the treatment.
• Overall survival.
• Evaluation of the quality of life of patient treated by the combination of radio- and immunotherapy or radiotherapy only.
• Evaluation of the cost of treatment.
• Rate of PET-CT at inclusion
• Impact of biomarkers on PFS.
• Impact of biomarker on response rate.
• Developing mathematical models of tumor growth and dissemination for STS treatment by SBRT + immunotherapy predictive of oligo versus poly metastatic evolution
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• PFS selon les critères de réponse à l’immunothérapie.
• Ratio PFS après la radiothérapie/PFS durant la ligne de traitement précédente
• Taux de réponse objective
• Taux de survie sans progression (PFS) à 6 mois par lignes de traitement et d’histologie
• Evaluation de la toxicité du traitement
• Survie globale
• Evaluation de la qualité de vie des patients traités par l’association radio- et immunothérapie ou radiothérapie seule.
• Evaluation du coût du traitement.
• Taux de TEP-CT à l’inclusion
• Impact des biomarqueurs sur la PFS
• Impact des biomarqueurs sur le taux de réponse
• Développement d‘un modèle mathématique de la progression tumorale et de la dissémination sous traitement des STM par SBRT + immunothérapie prédictif de l’évolution oligo versus poly métastatique |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically proven STS (leiomyosarcomas uterine/extra-uterine, liposarcomas, undifferentiated sarcomas), any grade. A diagnosis confirmation by the RREPS network is preferable but not mandatory.
• Progressive disease according to RECIST 1.1 criteria,
• Metastatic disease (1-5 synchronous macroscopic metastases by chest and abdominopelvic CT, maximal cumulated diameter 6 cm); any anatomic site
• First or second metastatic line
• Be ≥ 18 years of age on day of signing informed consent.
• Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale.
• Have at least one lesion evaluable by RECIST 1.1 for irradiation with a size of < 5 cm.
• Demonstrate adequate organ function: Absolute neutrophil count (ANC) ≥1,500 /mcL; Platelets ≥100,000 / mcL; Hemoglobin ≥9 g/dL or ≥5.6 mmol/L; Serum creatinine ≤1.5 X upper limit of normal (ULN) OR measured or calculated creatinine clearance (GFR can also be used in place of creatinine or CrCl) ≥50 mL/min for subject with creatinine levels > 1.5 X institutional ULN; Serum total bilirubin ≤ 1.5 X ULN OR Direct bilirubin ≤ ULN for subjects with total bilirubin levels > 1.5 ULN; AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN OR ≤ 5 X ULN for subjects with liver metastases. All screening labs should be performed within 15 days of treatment initiation.
• Female subjects of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required. Female subjects of childbearing potential should be willing to use 2 methods of birth control or be surgically sterile or abstain from heterosexual activity for the course of the study through 120 days after the last dose of study medication. Subjects of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for > 1 year. Male subjects should agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy.
• Surgical ablation (or other ablative methods such as thermal ablative methods) remains possible if needed before SBRT, at least 4 weeks before randomization and provided that at least one lesion needs to be treated by SBRT. |
• STM (leiomyosarcomes utérins/extra-utérins, liposarcomes, sarcomes indifférenciés), tout grade
• Maladie progressive selon les critères RECIST 1.1
• Maladie métastatique (1-5 métastases macroscopiques synchrones par scanner thoraco-abdomino-pelvien, diamètre cumulé maximal 6 cm); tout site anatomique
• Première ou deuxième ligne métastatique
• Patient âgé de ≥ 18 ans le jour de signature du consentement éclairé
• Performance statuts de 0 ou 1 sur l’échelle de performance ECOG
• Présence d’au moins une lésion évaluable selon les critères RECIST 1.1 pour l’irradiation avec une taille < 5 cm.
• Bilan biologique répondant aux critères suivants : Polynucléaire neutrophile ≥1,500 /mcL; Plaquettes ≥100,000 / mcL; Hémoglobine ≥9 g/dL or ≥5.6 mmol/L; Créatinine sérique ≤1.5 X limite supérieure normale(ULN) ou la mesure ou le calcul de la clairance de la créatinine (GFR peut être également utilisée à la place de la créatinine ou du CrCL) ≥50 mL/min pour un sujet avec un taux de créatinine > 1.5 X ULN du laboratoire; bilirubine sérique totale ≤ 1.5 X ULN OU bilirubine directe ≤ ULN pour les sujets avec une bilirubine totale > 1.5 ULN; AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN OU ≤ 5 X ULN pour des sujets avec des métastases hépatiques. Toutes les analyses sanguines de screening doivent être réalisées dans les 15 jours précédant le début de traitement
• Les femmes en âge de procréer devront avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l’administration de la première dose du médicament à l’étude. Si le test urinaire est positif ou ne peut pas être confirmé comme étant négatif, un test de grossesse sérique devra être fait. Si le patient est une femme en âge de procréer, elle doit accepter d’utiliser deux méthodes adéquates de contraception, telles que décrites dans le protocole Section 6.9 – Contraception, ou d’être chirurgicalement stérile, pendant toute la durée de l’étude jusqu’à 120 jours après la dernière dose du traitement de l’étude. Les patientes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui ont des menstruations depuis plus d’un an. Si le patient masculin a une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer, il doit accepter d’utiliser l’une des méthodes adéquates de contraception, telles que décrites dans le protocole section 6.9 – Contraception, débutant à la première dose du traitement de l’étude jusqu’à 120 jours après la dernière dose du traitement de l’étude.
• L’ablation chirurgicale (ou tout autre méthode d’ablation comme les méthodes d’ablation thermique) reste possible si nécessaire avant la SBRT, au moins 4 semaines avant la randomisation et en assurant d’au moins 1 lésion pour le traitement par SBRT. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Is currently participating in, or has participated in, a study of an investigational agent or using an investigational device within 4 weeks prior to randomization.
• Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
• Has had a prior monoclonal antibody within 4 weeks prior to randomization or has not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier.
• Has had prior chemotherapy or targeted small molecule therapy within 4 weeks prior to randomization or who has not recovered (i.e. ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to a previously administered agent (Subjects with ≤ Grade 2 neuropathy are an exception to this criterion and may qualify for the study). If subjects received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
• Have had previous radical radiation to any tumor site within 4 weeks prior to randomization
• Have had previous ablative treatment within 4 weeks prior to randomization (radiofrequency, surgery)
• Has a tumor within 5 mm of the spinal cord (owing to rare reported cases of flare-up after initiation of immunotherapy)
• Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy.
• Has an active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. Subjects with vitiligo or resolved childhood asthma/atopy would be an exception to this rule. Subjects that require intermittent use of bronchodilators or local steroid injections would not be excluded from the study. Subjects with hypothyroidism stable on hormone replacement or Sjögren's syndrome will not be excluded from the study.
• Has evidence of symptomatic interstitial lung disease or an active, non-infectious pneumonitis.
• Has an active infection requiring systemic therapy.
• Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject's participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
• Has known psychiatric or substance-abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
• Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
• Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) antibody (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways).
• Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
• Has known active Hepatitis B (e.g. HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g. HCV RNA [qualitative] is detected).
• Has known Hypersensitivity to Atezolizumab or to any of the excipients (L-histidine, Glacial acetic acid, Sucrose, Polysorbate 20)
• Has known liver disease that could increase susceptibility to or exacerbate the impact of any potential hepatotoxicity of Atezolizumab
• Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial treatment.
• Has had major surgery or major blood transfusions (>3 packed cells) in the past 3 months.
• Receives IL-2, interferon or other non-study immunotherapy regimens; cytotoxic chemotherapy; immunosuppressive agents; other investigational therapies; or chronic use of systemic corticosteroids (used in the management of cancer or non-cancer-related illnesses) |
• Participe actuellement et reçoit un traitement expérimental ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu le traitement à l’étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les quatre semaines précédant la randomisation
• Diagnostic d’immunodéficience ou reçoit un traitement systémique par stéroïdes ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement
• Traitement précédent par un anticorps monoclonal dans les 4 semaines de la randomisation ou ne s’est pas en rémission (c’est à dire, revenue à un ≤ Grade 1 ou à la baseline) d’événement indésirable provoqué par le traitement administré plus de 4 semaines avant la randomisation
• Traitement précédent par chimiothérapie ou thérapie ciblée par petite molécule dans les 4 semaines précédant la randomisation ou n’est pas en rémission (c’est à dire, revenue à un ≤ Grade 1 ou à la baseline) d’événement indésirable provoqué par le traitement administré (Patients avec des neuropathies ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être inclus dans l’étude). Si les sujets reçoivent une chirurgie majeure, ils doivent avoir récupéré de façon adéquate de toutes toxicités ou complication de l’intervention avant de débuter le traitement.
• Précédente irradiation radical d’un site tumoral dans les 4 semaines avant la randomisation
• Traitement ablatif dans les 4 semaines précédentes la randomisation (radiofréquence, chirurgie)
• Présence d’une tumeur dans les 5 mm de la moelle épinière (en raison des rares cas rapportés de poussé après l’initiation de l’immunothérapie)
• Présence d’un deuxième cancer progressif ou nécessitant un traitement. Exception faites des carcinomes basocellulaire cutanée, des carcinomes épidermoïdes cutanés ou de carcinome cervical in situ traité par thérapie potentiellement curative.
• Maladie auto-immune nécessitant un traitement dans les 3 mois ou un antécédent documenté de maladie auto-immune sévère, ou d’un syndrome nécessitant le recours à des stéroïdes systémiques ou tout autre agent immunosuppresseur. Les patients atteints de vitiligo ou asthme/atopie de l’enfance en rémission peuvent être inclus dans l’étude. Les patients nécessitant l’utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d’injection de stéroïdes locaux ne seront pas exclus de l’étude. Les patients atteint d‘hypothyroïdisme stabilisé sous hormone de remplacement ou du syndrome de Sjögren's ne seront pas exclu de l’étude
• Documentation d’une maladie pulmonaire interstitielle ou pneumopathie active non infectieuse.
• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents ou des preuves actuelles de toute affection, tout traitement ou toute anomalie biologique susceptible d’entraîner une confusion avec les résultats de l’étude, d’interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l’étude ou ayant pour conséquence qu’il n’est pas dans l’intérêt du patient de participer à l’étude, selon l’avis de l’Investigateur.
• Trouble psychiatrique connu ou une toxicomanie susceptible d’interférer avec sa coopération vis-à-vis des exigences de l’étude
• A précédemment reçu un traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, ou anticytotoxique T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluant lipilimumab ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou de la voie du point de control).
• Antécédent connu de virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2).
• Hépatite B ou C active connue (Une hépatite B active est définie comme un résultat positif connu d’AgHBs. Une hépatite C active est définie comme un résultat positif connu d’anticorps du virus de l’hépatite C et des résultats quantitatifs connus de l’ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection de dosage)
• Antécédent d’hypersensibilité à l’Atezolizumab ou à un de ces exicipients (L-histidine, acide acétique glacial, Sucrose, Polysorbate 20)
• Antécédent de maladie hépatique susceptible d’augmenter ou d’exacerber l’impact d’une toxicité hépatique éventuelle de l’Atézolizumab
• A reçu une vaccination par un virus vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement à l’étude.
• A reçu une chirurgie majeure ou une transfusion sanguine (> 3 poches de plaquettes) dans les 3 mois précédant la randomisation
• A reçu de IL-2, interféron ou tout autre traitement d’immunothérapie non expérimental ; de chimiothérapie cytotoxique; agent immunosuppresseur; ou autres traitements expérimentaux; ou un traitement par corticostéroïdes chroniques chronique (pour la prise en charge du cancer ou out autre maladie non relié au cancer) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Rate of progression-free survival (PFS) at 6 months.
Progression-free survival is defined as the time between the date of D1 of treatment and the date of progression or death. Patients still alive and progression free at 6 months will be censored at the date of their last observation.
Disease progression will be defined as progression on either measurable or non-measurable target at the considered location following RECIST criteria v1.1
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• Taux de survie sans progression à 6 mois (PFS)
La survie sans progression est définie comme le temps entre la date de de début de traitement et la date de la progression ou du décès. Les patients toujours en vie et sans progression à 6 mois seront censurés à la date de la dernière observation.
La progression de la maladie est définie comme une progression des lésions cibles ou non cibles pour un site considéré.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PFS by immune response criteria defined as the time between the date of D1 of treatment and the date of progression or the date of death or the date of last news.
• Objective response rate defined according to RECIST criteria version 1.1
• Rate of progression-free survival (PFS) at 6 months as defined in the primary endpoint by line of treatment and by histology.
• Toxicity will be evaluated according to National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 5.0. Toxicities of all grades will be analyzed and then the analysis will be focused on grades ≥ 3.
• Overall Survival defined as the time between the date of D1 of treatment and the date of death or the date of last news for those still alive at the end of the follow-up.
• Quality of life will be measured using standard EORTC QLQc30.
• The cost of the treatment will be calculated on the basis of the length of hospitalization in days
• Rate of PET-CT scan performed at inclusion
• Impact of biomarkers (PD1/PDL1 immunostaining in tumor and microenvironment, CRP, albumin, neutrophils/lymphocytes, mutational load at baseline and ctDNA at baseline, 6 months and relapse) on PFS as previously describe.
• Impact of biomarkers (PD1/PDL1 immunostaining in tumor and microenvironment, CRP, albumin, neutrophils/lymphocytes, mutational load at baseline and ctDNA at baseline, 6 months and relapse) on response rate as previously describe.
• Validation of the predictive models |
• La PFS selon les critères de réponse immunitaire est définie comme le temps entre la date de début de traitement et la date de la progression ou du décès ou la date de dernières nouvelles
• Le taux de réponse objective selon les critères RECIST version 1.1
• Le taux de survie sans progression à 6 mois comme défini dans le critère de jugement principal par ligne de traitement et par histologie
• Les toxicités seront gradées selon les critères du National Cancer Institute Common (NCI-CTC) version 5.0. Le taux de toxicité de grade ≥ 3 sera évalué.
• La survie globale est définie comme le temps entre la date de début de traitement et la date de décès ou la date de dernière nouvelle pour ceux toujours vivant à la fin du suivi
• La qualité de vie sera mesurée via le questionnaire standard EORTC QLQc30 et les résultats rapportés par le patient
• Le cout du traitement sera calculé sur la base de la durée d’hospitalisation du patient en jours
• Le taux de TEP-CT scan réalisé à l’inclusion
• L’impact des bio marqueurs (immunomarquage PD1/PDL1 des tumeurs du microenvironnement, et de la CRP, de l’albumine, des neutrophiles/lymphocytes et la charge mutationnelle à la baseline, et les ctDNA à la baseline, 6 mois et à la rechute) sur la PFS
• L’impact des bio marqueurs (immunomarquage PD1/PDL1 des tumeurs du microenvironnement, et de la CRP, de l’albumine, des neutrophiles/lymphocytes et la charge mutationnelle à la baseline, et les ctDNA à la baseline, 6 mois et à la rechute) sur le taux de réponse
• Validation des modèles prédictifs
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
•PFS by immune response criteria. [ Time Frame: 5 years ]
•ratio PFS after radiotherapy/PFS during the previous line of treatment [ Time Frame: 5 years ]
•Objective RR [Time Frame: 5 years ]
•Rate of PFS at 6 months by line of treatment and histology. [ Time Frame: 6 months ]
•Evaluation of the toxicity [ Time Frame: 6 months ]
•Overall survival [ Time Frame: 5 years ]
•Evaluation of the QOL of patient [ Time Frame: 2 years ]
•Evaluation of the cost of treatment [ Time Frame: 4 months ]
•Rate of PET-CT at inclusion [ Time Frame: Baseline ]
•Impact of biomarkers on PFS. [ Time Frame: baseline, 6 months, at relapse within 5 years ]
•Impact of biomarker on RR [ Time Frame: baseline, 6 months, at relapse within 5 years ]
•Developing a mathematical models [ Time Frame: 5 years ]
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will be reported as closed to the Competent Authorities six
months after the last follow-up of one or more patients included in the
study. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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