E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Small cell lung cancer |
cáncer de pulmón microcítico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
lung cancer |
cáncer de pulmón |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10041067 |
E.1.2 | Term | Small cell lung cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary Objective Part I
-Describe the safety and tolerability of irinotecan liposome injection monotherapy administered every 2 weeks - To determine the irinotecan liposome injection monotherapy dose (85 mg/m2 or 70 mg/m2 administered every 2 weeks) for Part 2 of this study
Primary Objective Part II
To compare overall survival following treatment with irinotecan liposome injection with overall survival following treatment with IV topotecan. |
Objetivos principales Parte I
- Describir la seguridad y la tolerabilidad de la monoterapia con irinotecán liposomal inyectable administrada cada 2 semanas - Determinar la dosis de la monoterapia con irinotecán liposomal inyectable (85 mg/m2 o 70 mg/m2 administrada cada 2 semanas) para la Parte 2 de este estudio
Objetivo principal Parte II
Comparar la supervivencia general (SG) después del tratamiento con irinotecán liposomal inyectable con la supervivencia general tras el tratamiento con topotecán intravenoso (IV). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
secondary Objective Part I:
To assess the preliminary efficacy of irinotecan liposome injection (at either the 85 mg/m2 dose level or the 70 mg/m2 dose level as determined by: Objective response rate (ORR) Progression free survival (PFS) Overall survival (OS)
Secondary Objective Part II
To compare the following between the treatment arms: Progression free survival (PFS) Objective response Rate (ORR) Proportion of patients with improvement in symptoms as measured by the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) and European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 13 (EORTC QLQ-LC13) Safety profile |
Objetivos secundarios Parte I
Evaluar la eficacia preliminar del irinotecán liposomal inyectable (a dosis de 85 mg/m2 o bien 70 mg/m2) determinada por: Tasa de respuesta objetiva (TRO) Supervivencia sin progresión (SSP) Supervivencia general (SG)
Objetivos secundarios Parte II |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
General Inclusion Criteria 1. At least 18 years of age 2. Able to understand and provide the study informed consent 3. ECOG performance status of 0 or 1 4. Life expectancy ≥12 weeks Disease Specific Inclusion Criteria 5. Histopathologically or cytologically confirmed small cell lung cancer according to the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) histopathological classification. Mixed or combined subtypes according to the IASLC are not allowed. 6. Evaluable disease as defined by RECIST Version 1.1 guidelines (patients with non-target lesions only are eligible) 7. Radiologically confirmed progression on or after first-line platinum based chemotherapy (carboplatin or cisplatin) or chemo-radiation including platinumbased chemotherapy for treatment of limited or extensive stage small cell lung cancer 8. Recovered from the effects of any prior chemotherapy, surgery, radiotherapy or other anti-neoplastic therapy (recovered to grade 1 or better, with the exception of alopecia) Hematologic, Biochemical and Organ Function Inclusion Criteria 9. During the Screening period, adequate bone marrow reserves as evidenced by: a. Absolute neutrophil count > 1,500 cells/μL (1.5 x 109/L) without the use of hematopoietic growth factors within the immediately preceding 14 days; and b. Platelet count > 100,000 cells/μL (100 x 109/L); and c. Hemoglobin > 9 g/dL; transfusions are allowed 10. Adequate hepatic function as evidenced by: a. Serum total bilirubin within normal range for the institution b. Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN) (≤ 5 x ULN is acceptable if liver metastasis is present) c. Serum albumin ≥3.0 g/dL (≥30 g/L) 11. Adequate renal function as evidenced by a serum creatinine ≤ 1.5 x ULN and creatinine clearance ≥40 mL/min. Actual body weight should be used for calculating creatinine clearance using the Cockcroft-Gault Equation (except for patients with body mass index > 30 kg/m2 when lean body weight should be used instead): Serum Creatinine (mg/min)= (140-Age (years)×(Weight(kg)) ×Sex 72× Serum Creatinine (mg/dL) where Sex 1 for males and 0.85 for females. 12. Electrocardiogram during the Screening period without any clinically significant findings, per the investigator’s assessment |
Criterios de inclusión generales: 1. Al menos 18 años de edad 2. Capaz de comprender y dar su consentimiento informado para el estudio 3. Estado general de 0 o 1 según el ECOG 4. Esperanza de vida ≥ 12 semanas Criterios de inclusión específicos de la enfermedad 5. Cáncer de pulmón microcítico confirmado histopatológicamente o citológicamente según la clasificación histopatológica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC). No se permiten los subtipos mixtos o combinados según la IASLC. 6. Enfermedad evaluable según se define en las directrices RECIST Versión 1.1 (los pacientes solo con lesiones no medibles son aptos) 7. Progresión confirmada radiológicamente con o después de la quimioterapia de primera línea con platino (carboplatino o cisplatino), inmunoterapia o quimiorradioterapia, incluida la quimioterapia con platino para el tratamiento del cáncer de pulmón microcítico en estadio limitado o extendido 8. Haberse recuperado de los efectos de cualquier quimioterapia, cirugía, radioterapia u otro tratamiento antineoplásico anterior (recuperado al grado 1 o mejor, con la excepción de la alopecia) 9. Durante el período de selección, reservas adecuadas de médula ósea según la determinación de: a.Recuento absoluto de neutrófilos >1500 células/μl (1,5 x 109/l) sin usar factores de crecimiento hematopoyético durante los 14 días inmediatamente anteriores b.Recuento de plaquetas > 100 000 células/µl (100 x 109/l); y c.Hemoglobina > 9 g/dl; se permiten las transfusiones 10. Función hepática adecuada demostrada mediante: a. Bilirrubina total en suero dentro del intervalo normal del centro b. Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (≤ 5 x LSN es aceptable si hay metástasis hepáticas) c. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dl (≥ 30 g/l) 11. Función renal adecuada demostrada mediante un valor de creatinina en suero ≤ 1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min. El peso corporal real se debe usar para calcular el aclaramiento de creatinina mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (excepto en los pacientes con índice de masa corporal > 30 kg/m2 en los que se debe usar el peso magro en su lugar): Creatina sérica (mg/min)= (140 - Edad (años)) x (Peso (kg)) x Sexo 72 x creatinina sérica (mg/dl) Donde Sexo = 1 en hombres y 0,85 en mujeres.
12. Electrocardiograma durante el período de selección sin ningún hallazgo clínicamente significativo, según la evaluación del investigador |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
General Exclusion Criteria 1. Any medical or social condition deemed by the investigator to be likely to interfere with a patient’s ability to sign informed consent, cooperate and participate in the study, or interfere with the interpretation of the results 2. Pregnant or breast feeding; females of child-bearing potential must test negative for pregnancy at the time of enrollment based on a urine or serum pregnancy test. Both male and female patients of reproductive potential must agree to use a highly effective method of birth control, during the study and for 4 months following the last dose of study drug. Disease Specific Exclusion Criteria 3. Patients with large cell neuroendocrine carcinoma 4. Patients who received any of the following treatments: a. Prior treatment regimens with irinotecan, topotecan or any other topoisomerase I inhibitor including investigational topoisomerase I inhibitors. b. Retreatment of the same platinum-based after relapse. c. Any antibody-drug conjugates or molecular targeted agents (e.g. poly ADP-ribose polymerase inhibitors), either alone or in combination with other treatments. d. More than one line of immunotherapy (e.g. nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, atezolizumab, tremelimumab and/or durvalumab). One line of immunotherapy is allowed, which is defined as the following: monotherapy or combination of immunotherapy agents given as either (i) in combination with chemotherapy followed by immunotherapy maintenance in the first line setting, (ii) only as a maintenance following response to first-line chemotherapy or (iii) immunotherapy given as second line treatment following progression. e. Any other additional regimen of prior cytotoxic chemotherapy, not described above. 5. Patients with a history of immunotherapy induced colitis or pneumonitis, based on clinical assessment and/or confirmed by biopsy 6. Patients with the following CNS metastasis: a. Patients who developed new or progressive brain metastasis following prophylactic and/or therapeutic cranial radiation (whole brain or stereotactic radiation) b. Patients with symptomatic CNS metastasis (a patient with brain metastasis who received cranial radiotherapy is eligible if asymptomatic for neurological symptoms for ≥2 weeks after cranial radiotherapy and is off corticosteroids for treatment of CNS metastasis). Patients with asymptomatic brain metastasis are eligible to be enrolled directly to the study c. Patients with carcinomatous meningitis 7. Unable to discontinue the use of strong CYP3A4 or UGT1A1 inhibitors at least 1 week or strong CYP3A4 inducers at least 2 weeks prior to receiving the first dose of irinotecan liposome injection 8. Have a previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from the cancer being evaluated in this study, except carcinoma in situ, treated basal cell carcinoma, superficial bladder tumors (Ta and Tis [carcinoma in situ]) or any previous cancer curatively treated >3 years ago without evidence of recurrence. 9. Investigational therapy administered within 4 weeks, or within a time interval less than at least 5 half-lives of the investigational agent, whichever is less, prior to the first scheduled day of dosing in this study Hematologic, Biochemical and Organ Function Exclusion Criteria 10. Severe cardiovascular and pulmonary disease (e.g. myocardial infarction, unstable angina pectoris, coronary angioplasty or stenting, deep vein thrombosis, stroke, pulmonary fibrosis, active uncontrolled bleeding, or a known bleeding diathesis) less than 6 months before inclusion 11. New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, ventricular arrhythmias or uncontrolled blood pressure 12. Active infection (e.g. acute bacterial infection, tuberculosis, active hepatitis B/C or active human immunodeficiency virus) which in the investigator’s opinion might compromise the patient’s participation in the trial or affect the study outcome 13. Known hypersensitivity to any of the components of irinotecan liposome injection, other liposomal products, or topotecan 14. Clinically significant gastrointestinal disorder including hepatic disorders, bleeding, inflammation, occlusion, or diarrhea > grade 1 |
Criterios de exclusión generales 1. Cualquier afección médica o social que el investigador considere que pueda interferir en la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio o interferir en la interpretación de los resultados. 2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; las mujeres en edad fértil deben dar negativo en una prueba de embarazo en orina o suero en el momento de la inscripción. Los pacientes de sexo masculino y femenino con potencial reproductivo deben aceptar el uso de un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Criterios de exclusión específicos de la enfermedad 3. Pacientes con carcinoma de pulmón neuroendocrino de células grandes 4. Pacientes que hayan recibido alguno de los siguientes tratamientos: a. Pautas de tratamiento anteriores con irinotecán, topotecán o cualquier otro inhibidor de la topoisomerasa I, incluidos los inhibidores de la topoisomerasa I en investigación. b. Repetición del tratamiento con la misma pauta con platino después de la recaída con el tratamiento de primera línea. moléculas (por ejemplo, inhibidores de la poli ADP-ribosa polimerasa), solo o en combinación con otros tratamientos. c. Cualquier conjugado anticuerpo-fármaco o fármaco dirigido a moléculas (por ejemplo, inhibidores de la poli ADP-ribosa polimerasa), solo o en combinación con otros tratamientos d.Más de una línea de inmunoterapia (por ejemplo, nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, atezolizumab, tremelimumab y/o durvalumab). Se permite una línea de inmunoterapia, que se define como: monoterapia o combinación de fármacos inmunoterapéuticos administrados (i) en combinación con quimioterapia seguida de inmunoterapia de mantenimiento en primera línea, (ii) solo como mantenimiento después de la respuesta a la quimioterapia de primera línea o (iii) como inmunoterapia administrada como tratamiento de segunda línea tras la progresión. e. Cualquier otra pauta adicional de quimioterapia citotóxica previa no descrita anteriormente. 5. Los pacientes con antecedentes de colitis o neumonitis inducidas por inmunoterapia, según la evaluación clínica y/o confirmada mediante biopsia 6. Pacientes con la siguiente metástasis del SNC: a. Pacientes que desarrollaron metástasis cerebrales nuevas o progresivas tras radioterapia craneal profiláctica y/o terapéutica (todo el cerebro o radioterapia estereotáctica) b. Pacientes con metástasis sintomática del SNC (un paciente con metástasis cerebral que haya recibido radioterapia craneal es apto si carece de síntomas neurológicos durante ≥ 2 semanas tras finalizar la radioterapia craneal y no recibe corticosteroides para el tratamiento de la metástasis del SNC). Los pacientes con metástasis cerebral asintomática son aptos para inscribirse directamente en el estudio c. Pacientes con meningitis carcinomatosa 7. Incapacidad de suspender el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 o UGT1A1 al menos 1 semana o inductores potentes de CYP3A4 al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de irinotecán liposomal inyectable 8. Tener un cáncer previo o concurrente que sea distinto en el sitio primario (no pulmonar) o histología de CPM, excepto carcinoma in situ, carcinoma de células basales tratado, tumores superficiales de vejiga (Ta y Tis [carcinoma in situ]) o cualquier cáncer previo tratado curativamente hace > 3 años sin evidencia de recurrencia. 9. Tratamiento en investigación administrado dentro de las 4 semanas o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 semividas del fármaco en investigación, lo que sea menor, antes del primer día programado de administración del presente estudio Criterios de exclusión hematológicos, bioquímicos y de función orgánica 10. Enfermedad cardiovascular y pulmonar grave (por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, angioplastia coronaria o colocación de stent, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular, fibrosis pulmonar, hemorragia no controlada activa o diátesis hemorrágica conocida) menos de 6 meses antes de la inclusión 11. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association), arritmias ventriculares o presión arterial no controlada 12. Infección activa (por ejemplo, infección bacteriana aguda, tuberculosis, hepatitis B/C activa o virus de la inmunodeficiencia humana activo) que, en opinión del investigador, podría comprometer la participación del paciente en el ensayo o afectar al resultado del estudio 13. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de irinotecán liposomal inyectable, otros productos liposomales o topotecán 14. Trastorno gastrointestinal clínicamente significativo que incluye trastornos hepáticos, hemorragia, inflamación, oclusión o diarrea > grado 1 |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy end point is Overall Survival |
El criterio de valoración principal es la Supervivencia general (SG) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall survival is defined as the number of months from the date of the first dose of study drug in Part 2 to the date of death. |
La supervivencia general se define como la cantidad de meses desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio en la Parte 2 hasta la fecha de la muerte |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy end points are Progression free survival, objective response rate and proportion of patients with improvement in patient-reported outcomes |
El criterio de valoración secundario son Supervivencia sin progresión, tasa de respuesta objetiva y la proporción de pacientes con mejoría de los síntomas del cáncer de pulmón. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the final overall survival analyis |
En el análisis final de supervivencia general |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
France |
Germany |
Spain |
Taiwan |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |