| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) |
| linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diffuse Large B Cell Lymphoma |
| linfoma diffuso a grandi cellule B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of single agent loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory DLBCL |
| verificare l'efficacia di loncastuximab tesirina da solo in pazienti con DLBCL recidivante o refrattario |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Characterize the safety profile of loncastuximab tesirine
Characterize the pharmacokinetic (PK) profile of loncastuximab tesirine
Evaluate the immunogenicity of loncastuximab tesirine
Evaluate the impact of loncastuximab tesirine treatment on health-related quality of life (HRQoL)
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Caratterizzare il prfilo di sicurezza di loncastuximab tesirina
caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di loncastuximab tesirina
valutare l'immunogenicità di loncastuximab tesirina
valutare l'impatto del trattamento con loncastuximab tesirina sulla qualità della vita collegata allo stato di salute (HRQoL) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patient aged 18 years or older
2. Pathologic diagnosis of DLBCL, as defined by the 2016 WHO classification, to include: DLBCL not otherwise specified; primary mediastinal large B-cell lymphoma; and high-grade B-cell lymphoma, with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements
3. Relapsed or refractory disease following two or more multi-agent systemic treatment regimens
4. Patients who have received previous CD19-directed therapy must have a biopsy that shows CD19 protein expression after completion of the CD19-directed therapy
5. Measurable disease as defined by the 2014 Lugano Classification
6. Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block (or minimum 10 freshly cut unstained slides if block is not available)
7. ECOG performance status 0-2
8. Adequate organ function as defined by screening laboratory values within the following parameters:
a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.0 × 10^3/µL (off growth factors at least 72 hours)
b. Platelet count ≥75 × 10^3/µL without transfusion in the prior 7 days
c. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and gamma glutamyl transferase (GGT) ≤2.5 × the upper limit of normal (ULN); ≤5 × ULN if there is liver involvement
d. Total bilirubin ≤1.5 × ULN (patients with known Gilbert’s syndrome may have a total bilirubin up to ≤3 × ULN)
e. Blood creatinine ≤1.5 × ULN or calculated creatinine clearance ≥60 mL/min by the Cockcroft and Gault equation
9. Negative beta-human chorionic gonadotropin (β-HCG) pregnancy test within 7 days prior to start of study drug (C1D1) for women of childbearing potential
10. Women of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception from the time of giving informed consent until at least 16 weeks after the last dose of loncastuximab tesirine. Men with female partners who are of childbearing potential must agree that they will use a highly effective method of contraception from the time of giving informed consent until at least 16 weeks after the patient receives his last dose of loncastuximab tesirine
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1. Pazienti di sesso maschile o femminile, di età pari o superiore a 18 anni
2. Diagnosi patologica di DLBCL, definita in base alla classificazione OMS 2016, tra cui: DLBCL non altrimenti specificato, linfoma mediastinico a grandi cellule B primario e linfoma a cellule B di grado elevato, con riarrangiamento di MYC e BCL2 e/o BCL6
3. Malattia recidivante o refrattaria dopo due o più regimi di trattamento sistemico multi-agente
4. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia diretta a CD19 devono presentare una biopsia che dimostri l’espressione della proteina CD19 dopo il completamento della terapia diretta a CD19
5. Malattia misurabile, definita secondo la classificazione di Lugano del 2014
6. Disponibilità di un blocchetto di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (o, se il blocchetto non è disponibile, almeno 10 vetrini non colorati, appena preparati)
Nota: È accettabile qualsiasi biopsia dalla diagnosi iniziale; tuttavia, in presenza di più campioni, è preferibile il campione più recente.
7. Stato di validità ECOG 0-2
8. Funzione d’organo adeguata, definita in base ai valori di laboratorio allo screening all’interno dei seguenti parametri:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 × 103/µl (a distanza dai fattori di crescita di almeno 72 ore)
b. Conta piastrinica ≥75 × 103/µl senza trasfusione nei 7 giorni precedenti
c. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT) ≤2,5 volte il limite superiore della normalità (ULN); ≤5 volte l’ULN in caso di coinvolgimento epatico
d. Bilirubina totale ≤1,5 volte l’ULN (i pazienti affetti da sindrome di Gilbert nota possono presentare un livello di bilirubina totale fino a ≤3 volte l’ULN).
e. Creatinina nel sangue ≤1,5 volte l’ULN o clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min in base all’equazione di Cockcroft e Gault
9. Test di gravidanza negativo alla beta-gonadotropina corionica umana (β-HCG) nei 7 giorni precedenti l’inizio del farmaco dello studio (C1G1) per le donne in età fertile
10. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dal momento del rilascio del consenso informato fino ad almeno 16 settimane dopo l’ultima dose di loncastuximab tesirina. Gli uomini con compagne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dal momento del rilascio del consenso informato fino ad almeno 16 settimane dopo l’ultima dose di loncastuximab tesirina ricevuta dal paziente |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with loncastuximab tesirine
2. Known history of hypersensitivity to or positive serum human ADA to a CD19 antibody
3. Pathologic diagnosis of Burkitt lymphoma
4. Active second primary malignancy other than non-melanoma skin cancers, non-metastatic prostate cancer, in situ cervical cancer, ductal or lobular carcinoma in situ of the breast, or other malignancy that the Sponsor’s medical monitor and Investigator agree and document should not be exclusionary
5. Autologous stem cell transplant within 30 days prior to start of study drug (C1D1)
6. Allogeneic stem cell transplant within 60 days prior to start of study drug (C1D1)
7. Active graft-versus-host disease
8. Post-transplant lymphoproliferative disorders
9. Active autoimmune disease, including motor neuropathy considered of autoimmune origin and other central nervous system (CNS) autoimmune disease
10. Known seropositive and requiring anti-viral therapy for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), or hepatitis C virus (HCV).
11. History of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis
12. Lymphoma with active CNS involvement at the time of screening, including leptomeningeal disease
13. Clinically significant third space fluid accumulation (i.e., ascites requiring drainage or pleural effusion that is either requiring drainage or associated with shortness of breath)
14. Breastfeeding or pregnant
15. Significant medical comorbidities, including but not limited to, uncontrolled hypertension (blood pressure [BP] ≥160/100 mmHg repeatedly), unstable angina, congestive heart failure (greater than New York Heart Association class II), electrocardiographic evidence of acute ischemia, coronary angioplasty or myocardial infarction within 6 months prior to screening, uncontrolled atrial or ventricular cardiac arrhythmia, poorly controlled diabetes, or severe chronic pulmonary disease
16. Major surgery, radiotherapy, chemotherapy, or other anti-neoplastic therapy within 14 days prior to start of study drug (C1D1), except shorter if approved by the Sponsor
17. Use of any other experimental medication within 14 days prior to start of study drug (C1D1)
18. Planned live vaccine administration after starting study drug (C1D1)
19. Failure to recover to Grade ≤1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 4.0) from acute non-hematologic toxicity (Grade ≤2 neuropathy or alopecia) due to previous therapy prior to screening
20. Congenital long QT syndrome or a corrected QTcF interval of >480 ms at screening (unless secondary to pacemaker or bundle branch block)
21. Any other significant medical illness, abnormality, or condition that would, in the Investigator’s judgment, make the patient inappropriate for study participation or put the patient at risk
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1. Precedente trattamento con loncastuximab tesirina
2. Nota anamnesi di ipersensibilità o sieropositività della ADA umana a un anticorpo anti-CD19
3. Diagnosi patologica di linfoma di Burkitt
4. Secondo tumore maligno primario attivo diverso da tumori cutanei non melanomatosi, carcinoma prostatico non metastatico, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario duttale o lobulare in situ o altri tumori maligni che il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor e lo sperimentatore convengono e documentano come criterio non esclusorio
5. Trapianto autologo di cellule staminali nei 30 giorni precedenti l’inizio della somministrazione del farmaco dello studio (C1G1)
6. Trapianto allogenico di cellule staminali nei 60 giorni precedenti l’inizio della somministrazione del farmaco dello studio (C1G1)
7. Malattia da trapianto contro l’ospite attiva
8. Disordini linfoproliferativi post-trapianto
9. Malattia autoimmune attiva, tra cui neuropatia motoria considerata di origine autoimmune e altra malattia autoimmune a carico del sistema nervoso centrale (SNC)
10. Nota sieropositività, con necessità di terapia antivirale, al virus dell’immunodeficienza umana (HIV), al virus dell’epatite B (HBV) o al virus dell’epatite C (HCV). Nota: Gli esami non sono obbligatori per l’idoneità
11. Anamnesi di sindrome di Steven-Johnson o necrolisi epidermica tossica
12. Linfoma con coinvolgimento attivo del SNC al momento dello screening, tra cui malattia leptomeningea
13. Accumulo di liquidi nel terzo spazio clinicamente significativo (ovvero, ascite che necessita di drenaggio o effusione pleurica che necessita di drenaggio o associata a respiro affannoso)
14. Allattamento al seno o gravidanza
15. Comorbilità di significatività medica, tra cui, a titolo non esaustivo, ipertensione non controllata (pressione sanguigna [P.A.] ripetutamente ≥160/100 mmHg), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (superiore alla classe II dell’Associazione dei cardiologi di New York), evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta, angioplastica coronarica o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening, aritmia cardiaca atriale o ventricolare non controllata, diabete scarsamente controllato o grave malattia polmonare cronica
16. Intervento chirurgico maggiore, radioterapia, chemioterapia o altra terapia antineoplastica nei 14 giorni precedenti l’inizio della somministrazione del farmaco dello studio (C1G1), o prima se approvato dallo sponsor
17. Utilizzo di qualsiasi altro farmaco sperimentale nei 14 giorni precedenti l’inizio della somministrazione del farmaco dello studio (C1G1)
18. Somministrazione di un vaccino vivo programmata dopo l’inizio della somministrazione del farmaco dello studio (C1G1)
19. Mancata guarigione di grado ≤1 (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi [CTCAE] versione 4.0) da tossicità acuta non ematologica (neuropatia di grado ≤2 o alopecia) dovuta a una precedente terapia, antecedente lo screening
20. Sindrome congenita dell’intervallo QT lungo o un intervallo QTcF corretto >480 ms allo screening (se non secondaria all’impianto di pacemaker o blocco del plesso brachiale)
21. Qualsiasi altra patologia di significatività medica, anomalia o condizione che, secondo l’opinione dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio o esposto a rischio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR according to the 2014 Lugano classification as determined by central review in all treated patients; ORR is defined as the proportion of patients with a best overall response (BOR) of CR or PR |
| Tasso di risposta complessiva (ORR) secondo la classificazione di Lugano del 2014, determinato mediante revisione centrale in tutti i pazienti trattati; l’ORR viene definito come la percentuale di pazienti con una migliore risposta complessiva (BOR) di risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary end point evaluated at 6 and 12 weeks after first dose, then every 9 weeks until disease progression. |
| l'endopoint primario viene valutato a 6 e a 12 settimane dopo la prima dose, poi ogni 9 settimane fino a progression della malattia. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For further evaluation of efficacy of loncastuximab tesirine:
- DOR defined as the time from the first documentation of tumor
response to disease progression or death
- CR rate defined as the percentage of treated patients with a BOR of CR
- Relapse-free survival (RFS) defined as the time from the
documentation of CR to disease progression or death
- PFS defined as the time between start of treatment and the first
documentation of recurrence, progression, or death
- OS defined as the time between the start of treatment and death from
any cause
For characterization of safety profile of loncastuximab tesirine:
- Frequency and severity of adverse events (AEs), and SAEs
- Changes from baseline of safety laboratory variables, vital signs, ECOG
performance status, and 12-lead electrocardiograms (ECGs)
For characterization of PK profile of loncastuximab tesirine:
- Concentrations and PK parameters of loncastuximab tesirine total
antibody, PBD conjugated antibody, and unconjugated warhead SG3199
For evaluation of immunogenicity of loncastuximab tesirine:
- Anti-drug antibody (ADA) titers and, if applicable, neutralizing activity
to loncastuximab tesirine after treatment with loncastuximab tesirine
For evaluation of impact of loncastuximab tesirine treatment on healthrelated
quality of life (HRQoL):
- Change from baseline in HRQoL as measured by EuroQol–5
Dimensions–5 Levels (EQ-5D-5L) and Functional Assessment of Cancer
Therapy - Lymphoma (FACT Lym) |
Per ulteriore valutazione dell'efficacia di loncastuximab tesirina:
- Durata della risposta (DOR) definita come il tempo dalla prima documentazione della risposta del tumore alla progressione della malattia o al decesso
- Tasso CR definito come percentuale di pazienti trattati con una BOR di CR
- Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) definita come il tempo dalla documentazione della CR alla progressione della malattia o al decesso
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come il tempo tra l’inizio del trattamento e la prima documentazione di recidiva, progressione o decesso
- Sopravvivenza complessiva (OS) definita come il tempo tra l’inizio del trattamento e il decesso per qualsiasi causaPer la caratterizzazione del profilo di sicurezza di loncastuximab tesirina:
- Frequenza e gravità degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi seri (SAE)
- Variazioni rispetto al basale nei valori di laboratorio relativi alla sicurezza, segni vitali, stato della performance del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) e elettrocardiogrammi a 12 derivazioni (ECG)
Per la caratterizzazione del profilo PK di loncastuximab tesirina:
- Concentrazioni e parametri PK di anticorpo totale loncastuximab tesirina, di anticorpo coniugato con pirrolobenzodiazepina (PBD) e della testa di SG3199 non coniugato
Per la valutazione dell'immunogenicità di loncastuximab tesirina:
- • Titoli dell’anticorpo anti-farmaco (ADA) e, se pertinente, attività neutralizzante verso loncastuximab tesirina dopo il trattamento con loncastuximab tesirina
Per la valutazione dell'impatto del trattamento con loncastuximab tesirina sulla qualità della vita correlata alla salute (HRQoL):
- Variazione rispetto al basale di HRQoL, misurata mediante questionario EuroQol a 5 dimensioni-5 livelli (EQ-5D-5L) e valutazione funzionale della terapia antitumorale - Linfoma (FACT-Lym) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| There are different timepoints for evaluation of secondary end-points |
| Ci sono diverse tempistiche per la rilevazione di questi end point. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Italy |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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