| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to Severely Active Crohn’s Disease |
| Enfermedad de Crohn activa de moderada a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn’s Disease |
| Enfermedad de Crohn |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to demonstrate the long-term safety and efficacy of ozanimod for the treatment of subjects with moderately to severely active CD. |
| El objetivo de este estudio es demostrar la seguridad y la eficacia a largo plazo de ozanimod como tratamiento de los pacientes con EC activa de moderada a grave |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Subjects who are not in clinical response or clinical remission after completing 12 weeks in the Induction Studies RPC01-3201 or RPC01-3202, subjects who experience relapse in the Maintenance Study RPC01-3203, subjects who complete the Maintenance Study RPC01-3203, subjects who complete at least 1 year of RPC01 2201, and subjects who complete a study of ozanimod for CD and meet the criteria for participation in the RPC01-3204 Study will have the opportunity to participate in this study.
2. Subject must provide written informed consent prior to any study-related procedures, and have the ability to comply with the Table of Events.
3. Female subjects of childbearing potential:
Must agree to practice a highly effective method of contraception throughout the study until completion of the Safety Follow-Up Visit. Highly effective methods of contraception are those that alone or in combination result in a failure rate of a Pearl Index of less than 1% per year when used consistently and correctly. Acceptable methods of birth control in the study are the following:
- Combined hormonal (containing oestrogen and progestogen) contraception, which may be oral, intravaginal, or transdermal
- Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, which may be oral, injectable, or implantable
- Placement of an intrauterine device (IUD)
- Placement of an intrauterine hormone-releasing system (IUS)
- Bilateral tubal occlusion
- Vasectomised partner
- Sexual abstinence
Male subjects:
Must agree to use a latex condom during sexual contact with women of childbearing potential while participating in the study until completion of the Safety Follow-Up Visit.
All subjects:
Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhoea method are not acceptable methods of contraception. Female condom and male condom should not be used together. |
Los pacientes deben satisfacer los siguientes criterios para ser reclutados en el estudio:
1. En este estudio podrán participar los pacientes que no presenten respuesta o remisión clínica tras recibir tratamiento durante 12 semanas en los estudios RPC01-3201 o RPC01-3202; los pacientes que sufran una recaída en el estudio de mantenimiento RPC01-3203; los pacientes que completen el estudio de mantenimiento RPC01-3203; los pacientes que completen al menos 1 año del estudio RPC01 2201; y los pacientes que completen un estudio de ozanimod en la EC y cumplan los criterios de participación en el estudio RPC01-3204.
2. Los pacientes deben otorgar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y deben poder cumplir los procedimientos del calendario de actividades.
3. Mujeres fértiles:
Deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz a lo largo del estudio y hasta la finalización de la visita de seguimiento de la seguridad. Por "método anticonceptivo muy eficaz” se entiende el método que, por sí mismo o combinado con otros, presenta una tasa de fallo (de acuerdo con el índice de Pearl) inferior al 1% anual, cuando se utiliza de forma sistemática y correcta. Entre los métodos anticonceptivos aceptables en el estudio son los siguientes:
- Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progesterona) orales, intravaginales o transdérmicos.
- Anticonceptivos gestagénicos que inhiben la ovulación y que pueden ser orales, inyectables o implantables.
- Implantación de un dispositivo intrauterino (DIU).
- Implantación de un sistema intrauterino liberador de hormona (SIU).
- Ligadura de trompas.
- Vasectomía de la pareja.
- Abstinencia sexual.
Varones:
Deben estar de acuerdo en utilizar preservativo de látex durante las relaciones sexuales con mujeres fértiles, mientras participen en el estudio y hasta que finalice la visita de seguimiento de la seguridad.
Todos los pacientes:
La abstinencia periódica (métodos del calendario, sintotérmico, posovulación), la retirada (coitus interruptus), el uso solo de espermicidas y el método de la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. El preservativo femenino y el preservativo masculino no pueden utilizarse simultáneamente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
Exclusions Related to General Health:
1. Subject has any clinically relevant hepatic, neurological, pulmonary, ophthalmological, endocrine, psychiatric, or other major systemic disease making implementation of the protocol or interpretation of the study difficult or that would put the subject at risk by participating in the study
2. Subject is pregnant, lactating, or has a positive urine beta human chorionic gonadotropin (β-hCG)
3. Subject has suspected or diagnosed intra-abdominal or perianal abscess that has not been appropriately treated
4. Subject has a history of uveitis (within the last year) or clinically confirmed diagnosis of macular edema
Exclusions Related to Medications:
5. Subject has received any of the following therapies since the first dose of IP in the prior ozanimod study:
- Treatment with a biologic agent
- Treatment with an investigational agent other than ozanimod
- Ttreatment with D-penicillamine, leflunomide, thalidomide, natalizumab or fingolimod
- Treatment with lymphocyte-depleting therapies (eg, Campath®, anti-CD4, cladribine, rituximab, ocrelizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone, total body irradiation, bone marrow transplantation, alemtuzumab, daclizumab)
- Treatment with a live vaccine within 4 weeks prior to Day 1 of this study
6. Subject is currently receiving or requires initiation of any of the following therapies:
- Treatment with corticosteroids at a dose that exceeds the prednisone equivalent of >40 mg
- Treatment with immunomodulatory agents (eg, azathioprine, 6-MP, or methotrexate)
- Chronic non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use (note: occasional use of NSAIDs and acetaminophen [eg, headache, arthritis, myalgias, or menstrual cramps] and aspirin up to 325 mg/day is permitted)
- Treatment with Class Ia or Class III anti-arrhythmic drugs or treatment with 2 or more agents in combination known to prolong PR interval
Exclusions Related to Laboratory Results:
7. Subject has ECG results showing any clinically significant abnormality on the last ECG of the previous study
8. Liver function impairment or persisting elevations of aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 5 x upper limit of normal (ULN)
9. Subject has a forced expiratory volume (FEV1) at 1 second or forced vital capacity (FVC) < 50% of predicted values.
10. Subject has confirmed absolute lymphocyte count (ALC) < 200 cells/μL. |
En caso de que se constate alguno de los siguientes criterios, no se reclutará al paciente:
Criterios de exclusión relacionados con el estado de salud general:
1. El paciente presenta alguna enfermedad hepática, neurológica, pulmonar, oftalmológica, endocrina o psiquiátrica clínicamente relevante, u otra enfermedad sistémica importante que dificulte la ejecución del protocolo o la interpretación de sus resultados o que pondría al paciente en riesgo por participar en el estudio.
2. La paciente está embarazada o en período de lactancia o ha presentado un resultado positivo en una prueba de embarazo en orina [gonadotropina coriónica humana beta (β HCG)])
3. Al paciente se le ha diagnosticado o se sospecha que presenta un absceso intraabdominal o perianal que no ha se ha tratado adecuadamente.
4. Antecedentes de uveitis (en el transcurso del último año) o diagnóstico de edema macular confirmado clínicamente.
Criterios de exclusión relacionados con los medicamentos:
5. El paciente ha recibido alguno de los tratamientos siguientes desde la primera dosis del PEI en el estudio de ozanimod previo:
- Tratamiento con un fármaco biológico
- Tratamiento con un fármaco en investigación distinto a ozanimod
- Tratamiento con D-penicilamina, leflunomida, talidomida, natalizumab o fingolimod
- Tratamiento que reduce el número de linfocitos (por ejemplo, Campath®, anti-CD4, cladribina, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, mitoxantrona, irradiación de la totalidad del cuerpo, trasplante de médula ósea, alemtuzumab o daclizumab)
- Tratamiento con una vacuna elaborada con microbios vivos en el transcurso de las 4 semanas anteriores al día 1 de este estudio
6. El paciente recibe en la actualidad o tiene que iniciar alguno de los tratamientos siguientes:
- Tratamiento con corticosteroides en una dosis superior a una dosis equivalente de > 40 mg de prednisona
- Tratamiento con fármacos inmunomoduladores (por ejemplo, azatioprina, 6-MP o metotrexato)
- Antinflamatorios no esteroideos (AINE) de forma prolongada (nota: se permite la administración ocasional de AINE y paracetamol [por ejemplo, para cefaleas, artritis, mialgias o disminorrea] y ácido acetilsalicílico [en una dosis de hasta 325 mg/día])
- Tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia o clase III o 2 o más fármacos combinados que se sepa que prolongan el intervalo PR
Criterios de exclusión relacionados con los resultados analíticos:
7. El paciente presenta alteraciones clínicamente importantes en el último ECG realizado en el estudio previo.
8. Disfunción hepática o elevaciones continuas de la concentración de la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
9. El paciente presenta un volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) o una capacidad vital forzada (CVF) < 50 % de los valores previstos.
10. El paciente presenta una cifra absoluta (confirmada) de linfocitos (ANC) < 200 células/μl. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Key Efficacy Endpoints:
- Proportion of subjects with a CDAI score of < 150
- Proportion of subjects with a simple endoscopy score (SES-CD) decrease from baseline of >= 50%
- Proportion of subjects with average daily abdominal pain score =< 1 point, and average daily stool frequency =< 3 points and a stool frequency no worse than baseline
- Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of >= 100 points or CDAI score of < 150
- Proportion of subjects with absence of ulcers >= 0.5 cm with no segment with any ulcerated surface >= 10%
- Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of >= 70 points
- Change from baseline in CDAI
- Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of >= 100 points or CDAI score of < 150 and SES-CD decrease from baseline of >= 50%
- Proportion of subjects with CDAI score of < 150 and SES-CD =< 4 points and a SES CD decrease >= 2 points
- Proportion of subjects with average daily abdominal pain score =< 1 point and average daily stool frequency =< 3 points and a stool frequency no worse than baseline and SES-CD =< 4 points and a SES-CD decrease >= 2 points
- Proportion of subjects with SES-CD =< 4 points and a SES-CD decrease >= 2 points
- Proportion of subjects with a CDAI score < 150 in subjects off corticosteroids
- Proportion of subjects with a Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) decrease from baseline of >= 50%
Exploratory Endpoints:
- Efficacy in subjects (clinical response, clinical remission, and endoscopic improvement) as a function of baseline biomarkers (eg, C-reactive protein, fecal calprotectin, high-density lipoprotein, IgA, IL-7, collagen fragments)
- Efficacy in subjects (clinical response, clinical remission, and endoscopic improvement) as a function of change-from-baseline biomarkers (eg, C-reactive protein, fecal calprotectin, high-density lipoprotein, IgA, IL-7, collagen fragments)
- Efficacy in subjects (clinical response, clinical remission, and endoscopic improvement) as a function of biomarkers from the prior study (eg, C-reactive protein, fecal calprotectin, high-density lipoprotein, IgA, IL-7, collagen fragments, lymphocyte counts, exhaustion signature, genotype) |
Principales criterios de valoración de la eficacia:
- Porcentaje de pacientes con una puntuación < 150 en el índice CDAI.
- Porcentaje de pacientes que presenten una reducción en la puntuación endoscópica simple (SES-CD) de >= 50 % respecto a la del período basal.
- Porcentaje de pacientes con un promedio de la puntuación diaria del dolor abdominal =< 1 punto y un promedio de la puntuación relativa a la frecuencia diaria de las deposiciones =< 3 puntos y cuya puntuación relativa a la frecuencia de las deposiciones no haya empeorado respecto a la del período basal.
- Porcentaje de pacientes que presenten una reducción >= 100 puntos en el índice CDAI respecto a la puntuación basal o una puntuación < 150 puntos en el índice CDAI.
- Porcentaje de pacientes que no presenten úlceras >= 0,5 cm y ningún segmento con >= 10% de la superficie ulcerada.
- Porcentaje de pacientes que presenten una reducción >= 70 puntos en el índice CDAI respecto a la puntuación basal.
- Variación respecto al período basal en el índice CDAI.
- Porcentaje de pacientes que presenten una reducción >= 100 puntos en el índice CDAI respecto a la puntuación basal o una puntuación < 150 puntos en el índice CDAI y una reducción en el índice SES-CD de >= 50 % respecto a la del período basal
- Porcentaje de pacientes con una puntuación < 150 en el índice CDAI y =< 4 puntos en el índice SES-CD y una reducción >= 2 puntos en el índice SES-CD.
- Porcentaje de pacientes con un promedio de la puntuación diaria del dolor abdominal =< 1 punto, un promedio de la puntuación relativa a la frecuencia diaria de las deposiciones =< 3 puntos, y cuya puntuación relativa a la frecuencia de las deposiciones no haya empeorado respecto a la del período basal, =< 4 puntos en el índice SES-CD y una disminución >= 2 en el índice SES-CD.
- Porcentaje de pacientes con ≤ 4 puntos en el índice SES-CD y una disminución >= 2 puntos en el índice SES-CD.
- Porcentaje de pacientes que no reciban corticosteroides con una puntuación < 150 puntos en el índice CDAI.
- Porcentaje de pacientes que presenten una reducción de >= 50 % en el índice endoscópico de la intensidad de la enfermedad de Crohn (CDEIS) respecto al período basal.
Criterios de valoración exploratorios:
- Eficacia en los pacientes (respuesta clínica, remisión clínica y mejoría endoscópica), en función de los marcadores basales (por ejemplo, proteína C-reactiva, calprotectina fecal, lipoproteínas de alta densidad, IgA, IL-7, fragmentos de colágeno)
- Eficacia en los pacientes (respuesta clínica, remisión clínica y mejoría endoscópica), en función de la variación respecto a los valores basales de los marcadores (por ejemplo, proteína C-reactiva, calprotectina fecal, lipoproteínas de alta densidad, IgA, IL-7, fragmentos de colágeno)
- Eficacia en los pacientes (respuesta clínica, remisión clínica y mejoría endoscópica), en función de los marcadores del estudio previo (por ejemplo, proteína C-reactiva, calprotectina fecal, lipoproteínas de alta densidad, IgA, IL-7, fragmentos de colágeno, cifras de linfocitos, firma de agotamiento, genotipo) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Due to the open-label nature of the study and the lack of a control group, all data will be summarized and no hypothesis testing will be performed. Each efficacy endpoint will be summarized and 95% confidence intervals around the estimates may also be presented. All efficacy data will be listed.
For all proportion-based efficacy endpoints, subjects with missing efficacy data will be considered non-responders.
For continuous efficacy endpoints, subjects with missing data will have their last post baseline value carried forward.
Observed-cases analyses will also be presented for all efficacy endpoints. |
Debido a la naturaleza de no enmascaramiento del estudio y la falta de un grupo de control, se resumirán todos los datos y no se realizarán pruebas de hipótesis. Cada variable final de eficacia se resumirá y también se podrán presentar intervalos de confianza del 95% alrededor de las estimaciones. Se enumerarán todos los datos de eficacia.
Para las variables finales de eficacia basadas en la proporción, a los sujetos a los que les falten datos se les considerará que no han respondido.
Para las variables finales de eficacia continua, los sujetos a los que les falten datos tendrán su último valor de referencia de publicación actualizado.
Los análisis de casos observados también se presentarán para todas las las variables finales de eficacia. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 213 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belarus |
| Belgium |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Puerto Rico |
| Romania |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Serbia |
| Singapore |
| Slovakia |
| Slovenia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the safety follow-up, or the date of receipt of the last datapoint from the last subject that is required for primary or secondary analysis, as pre-specified in the protocol, whichever is the later date. |
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente que complete el seguimiento de la seguridad o la fecha en la que se reciba el último dato del último paciente necesario para efectuar el análisis principal o secundario, de acuerdo con las especificaciones previas del protocolo (la fecha que sea posterior). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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