| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to Severely Active Crohn’s Disease |
| Morbo di Crohn da moderatamente a gravemente attiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn’s Disease |
| Morbo di Crohn |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to demonstrate the long-term safety and efficacy of ozanimod for the treatment of subjects with moderately to severely active CD. |
| Questo studio ha lo scopo di dimostrare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di ozanimod per il trattamento di soggetti con morbo di Crohn da moderatamente a gravemente attivo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Not applicable |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Subjects who are not in clinical response or clinical remission after completing 12 weeks in the Induction Studies RPC01-3201 or RPC01-3202, subjects who experience relapse in the Maintenance Study RPC01-3203, subjects who complete the Maintenance Study RPC01-3203, subjects who complete at least 1 year of RPC01 2201, subjects who complete Study RPC01-1201, and subjects who complete a study of ozanimod for CD and meet the criteria for participation in the RPC01-3204 Study will have the opportunity to participate in this study.
2. Must be male or female subjects aged 18 to 75 years (at Pre-baseline), inclusive.
3. Subject must provide written informed consent prior to any study-related procedures, and have the ability to comply with the Table of Events.
4. Female subjects of childbearing potential:
Must agree to practice a highly effective method of contraception throughout the study until completion of the 75-day Safety Follow-Up Visit. Highly effective methods of contraception are those that alone or in combination result in a failure rate of a Pearl Index of less than 1% per year when used consistently and correctly. Acceptable methods of birth control in the study are the following:
• combined hormonal (containing oestrogen and progestogen) contraception, which may be oral, intravaginal, or transdermal
• progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, which may be oral, injectable, or implantable
• placement of an intrauterine device (IUD)
• placement of an intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• bilateral tubal occlusion
• vasectomised partner
• sexual abstinence
Male subjects:
Must agree to use a latex condom during sexual contact with women of childbearing potential while participating in the study until completion of the 75-day Safety Follow-Up Visit.
All subjects:
Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhoea method are not acceptable methods of contraception. Female condom and male condom should not be used together. |
Per poter essere arruolati nello studio i soggetti dovranno soddisfare i criteri riportati di seguito.
1. Avranno l’opportunità di partecipare a questo studio i soggetti che non abbiano mostrato risposta clinica o remissione clinica dopo aver portato a termine le 12 settimane degli Studi di induzione RPC01-3201 o RPC01-3202, , i soggetti che abbiano completato lo studio RPC01-1201, i soggetti che siano andati incontro a recidiva nello Studio di mantenimento RPC01-3203, i soggetti che abbiano completato lo Studio di mantenimento RPC01-3203, i soggetti che abbiano completato almeno 1 anno dello studio RPC01 2201 e i soggetti che abbiano completato uno studio su ozanimod per il morbo di Crohn e che soddisfino i criteri per la partecipazione allo studio RPC01-3204.
2. Soggetti di ambo i sessi di età compresa tra 18 e 75 anni, estremi inclusi (al pre-basale).
3. I soggetti dovranno fornire il proprio consenso informato scritto prima di qualunque procedura correlata allo studio ed essere in grado di attenersi a quanto previsto dalla Tabella degli eventi.
4. Soggetti di sesso femminile in età fertile
Queste pazienti dovranno acconsentire a far uso di un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata dello studio, fino al completamento della visita del Follow-up di sicurezza a 75 giorni. Si considerano metodi contraccettivi altamente efficaci quelli che da soli o in combinazione hanno un tasso di fallimento corrispondente a un Indice di Pearl inferiore all’1% su base annua, quando usati in modo costante e corretto. Si considerano metodi di controllo delle nascite accettabili per lo studio i seguenti:
• contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) assunta alternativamente per via orale, intravaginale o transdermica;
• contraccezione ormonale esclusivamente a base di progestinici, associata all’inibizione dell’ovulazione, per via orale, iniettabile o impiantabile;
• posizionamento di un dispositivo intrauterino (intrauterine device, IUD);
• posizionamento di un sistema intrauterino a rilascio di ormoni (IUS);
• occlusione tubarica bilaterale;
• partner vasectomizzato;
• astinenza sessuale.
Soggetti di sesso maschile
I soggetti di sesso maschile dovranno acconsentire a usare un preservativo in lattice durante i rapporti sessuali con donne in età fertile durante la partecipazione allo studio, fino al completamento della visita del Follow-up di sicurezza a 75 giorni.
Tutti i soggetti
L’astinenza periodica (ad es., calendario, metodo sintotermico o post-ovulatorio), il coito interrotto, l’uso esclusivo di spermicida e il metodo dell’amenorrea da lattazione non sono metodi di contraccezione accettabili. Il preservativo femminile e quello maschile non vanno impiegati in associazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusions Related to General Health:
1. Subject has any clinically relevant hepatic, neurological, pulmonary, ophthalmological, endocrine, psychiatric, or other major systemic disease making implementation of the protocol or interpretation of the study difficult or that would put the subject at risk by participating in the study
2. Subject is pregnant, lactating, or has a positive urine beta human chorionic gonadotropin (ß-hCG)
5. Subject has suspected or diagnosed intra-abdominal or perianal abscess that has not been appropriately treated
6. Subject has a history of uveitis (within the last year) or clinically confirmed diagnosis of macular edema
Exclusions Related to Medications:
7. Hypersensitivity to active ingredients or excipients of ozanimod
8. Subject has received any of the following therapies since the first dose of IP in the prior ozanimod study:
· treatment with a biologic agent
· treatment with an investigational agent other than ozanimod
· treatment with D-penicillamine, leflunomide, thalidomide, natalizumab or fingolimod
· treatment with lymphocyte-depleting therapies (eg, Campath®, anti-CD4, cladribine, rituximab, ocrelizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone, total body irradiation, bone marrow transplantation, alemtuzumab, daclizumab)
· treatment with a live or live attenuated vaccine within 4 weeks prior to Day 1 of this study
9. Subject is currently receiving or requires initiation of any of the following therapies:
· treatment with corticosteroids at a dose that exceeds the prednisone equivalent of >40 mg
· treatment with immunomodulatory agents (eg, azathioprine, 6-MP, or methotrexate)
· chronic non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use (note: occasional use of NSAIDs and acetaminophen [eg, headache, arthritis, myalgias, or menstrual cramps] and aspirin up to 325 mg/day is permitted)
· treatment with Class Ia or Class III anti-arrhythmic drugs or treatment with 2 or more agents in combination known to prolong PR interval
· treatment with breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitors (eg, cyclosporine, eltrombopag)
10. Subject is receiving treatment with any of the following drugs or interventions within the corresponding timeframe:
- At Day 1
o CYP2C8 inhibitors (eg, gemfibrozil or clopidogrel) and inducers (eg, rifampicin)
- Two weeks prior to Pre-baseline
o Monoamine oxidase inhibitors (eg, selegiline, phenelzine)
Exclusions Related to Laboratory Results:
11. Subject has ECG results showing any clinically significant abnormality on the last ECG of the previous study
12. Liver function impairment or persisting elevations of aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 5 x upper limit of normal (ULN)
13. Subject has a forced expiratory volume (FEV1) at 1 second or forced vital capacity (FVC) < 50% of predicted values. |
Criteri di esclusione correlati allo stato generale di salute
1. Soggetti con qualsiasi patologia clinicamente rilevante di tipo epatico, neurologico, polmonare, oftalmologico, endocrino, psichiatrico o altra patologia sistemica importante che possa rendere difficile l’implementazione del protocollo o l’interpretazione dei dati dello studio o possa comportare un rischio per il soggetto in caso di partecipazione.
2. Pazienti in stato di gravidanza, in allattamento o nelle quali si sia riscontrato un risultato positivo al test sulle urine (frazione beta della gonadotropina corionica umana, ß-hCG).
3. Soggetti nei quali sussista un sospetto o una diagnosi di ascesso intraddominale o perianale non adeguatamente trattato.
4. Soggetti con uveite all'anamnesi (nell’anno precedente) oppure diagnosi clinicamente confermata di edema maculare.
Criteri di esclusione correlati ai medicinali
5. Ipersensibilità nei confronti dei principi attivi o degli eccipienti di ozanimod.
6. Soggetti trattati con una qualsiasi delle seguenti terapie dopo la prima dose del prodotto sperimentale nel precedente studio su ozanimod:
• farmaci biologici;
• farmaci sperimentali diversi da ozanimod;
• D-penicillamina, leflunomide, talidomide, natalizumab o fingolimod;
• terapie che determinano deplezione dei linfociti (ad es. Campath®, anti-CD-4, cladribina, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamide, mitoxantrone, irradiazione corporea totale, trapianto di midollo osseo, alemtuzumab o daclizumab);
• vaccini con virus vivo o con virus vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 di questo studio;
7. Soggetti nei quali sia attualmente in corso o debba essere avviata una qualsiasi delle seguenti terapie:
• corticosteroidi in dosi equivalenti a >40 mg di prednisone;
• immunomodulatori (ad es. azatioprina, 6-MP o metotrexato);
• uso cronico di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (N.B.: l’uso occasionale di FANS e paracetamolo [ad es. per cefalea, artrite, mialgie o crampi mestruali] e di aspirina fino a 325 mg/die è consentito);farmaci antiaritmici di Classe Ia o Classe III oppure 2 o più farmaci in combinazione per i quali sia noto un effetto di prolungamento dell’intervallo PR.
• Soggetti in terapia con inibitori della proteina di resistenza del carcinoma mammario (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) (ad es. ciclosporina, eltrombopag).
8. Soggetti in terapia con uno qualunque dei seguenti farmaci o trattamenti nel periodo indicato:
- Il Giorno 1
o Inibitori del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil o clopidogrel) e induttori del CYP2C8 (ad esempio rifampicina)
- Due settimane prima del pre-basale
o Inibitori delle monoaminossidasi (ad es. selegilina, fenelzina).
Criteri di esclusione correlati ai risultati di laboratorio
9. Soggetti nei quali i risultati elettrocardiografici indichino la presenza di anomalie clinicamente rilevanti all’ultimo ECG dello studio precedente.
10. Compromissione della funzionalità epatica o innalzamenti persistenti dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) >5 volte il limite superiore di normalità (Upper limit of normal, ULN).
11. Soggetti con volume espiratorio forzato a 1 secondo (FEV1) o capacità vitale forzata (FVC) <50% del predetto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Key Efficacy Endpoints:
• Proportion of subjects with a CDAI score of < 150
• Proportion of subjects with a simple endoscopy score (SES-CD) decrease from baseline of >= 50%
• Proportion of subjects with average daily abdominal pain score <= 1 point, and average daily stool frequency <= 3 points with abdominal pain and stool frequency no worse than baseline
• Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of >= 100 points or CDAI score of < 150
• Proportion of subjects with absence of ulcers >= 0.5 cm with no segment with any ulcerated surface >= 10%
• Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of >= 70 points
• Change from baseline in CDAI
• Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of >= 100 points or CDAI score of < 150 and SES-CD decrease from baseline of >= 50%
• Proportion of subjects with CDAI score of < 150 and SES-CD <= 4 points and a SES CD decrease >= 2 points
• Proportion of subjects with average daily abdominal pain score <= 1 point and average daily stool frequency <= 3 points and a stool frequency no worse than baseline and SES-CD <= 4 points and a SES-CD decrease >= 2 points
• Proportion of subjects with SES-CD <= 4 points and a SES-CD decrease >= 2 points
• Proportion of subjects with a CDAI score < 150 in subjects off corticosteroids
• Proportion of subjects with a Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) decrease from baseline of >= 50%
Key Efficacy Endpoint specific to adolescents:
• Proportion of subjects with a PCDAI score of <= 10 points
Exploratory Endpoints:
• Proportion of subjects with average daily abdominal pain score <= 1 point, average daily stool frequency <= 3 points with abdominal pain and stool frequency no worse than baseline, and SES-CD decrease from baseline >= 50%
• Proportion of adolescent subjects with a decrease from baseline in PCDAI score >= 15 points.
• Change from baseline in weight, body mass index (BMI), height, and height velocity z-scores (adolescents only)
• Change from baseline in PCDAI score and weighted PCDAI score (adolescents only)
• Efficacy in subjects (clinical response, clinical remission, and endoscopic improvement) as a function of baseline and change-frombaseline in biomarkers (eg, C-reactive protein, fecal calprotectin, highdensity lipoprotein, IgA, IL-7, collagen fragments) |
Endpoint di efficacia principali
• Proporzione di soggetti con punteggio CDAI <150.
• Proporzione di soggetti con diminuzione del punteggio SES-CD (Simple Endoscopy Score for Crohn’s Disease) rispetto al basale >=50%.
• Proporzione di soggetti con punteggio giornaliero medio sulla scala del dolore addominale <=1 punto e punteggio giornaliero medio relativo alla frequenza di evacuazione <=3 punti, con dolore addominale e frequenza di evacuazione non peggiori rispetto al basale.
• Proporzione di soggetti con diminuzione del punteggio CDAI rispetto al basale >=100 punti o punteggio CDAI <150.
• Proporzione di soggetti che non presenteranno ulcere di dimensioni >=0,5 cm e segmenti con superficie ulcerata >=10%.
• Proporzione di soggetti con diminuzione del punteggio CDAI rispetto al basale >=70 punti.
• Variazione del CDAI rispetto al basale.
• Proporzione di soggetti con diminuzione del punteggio CDAI rispetto al basale >=100 punti o punteggio CDAI <150 e diminuzione del punteggio SES-CD rispetto al basale >=50%.
• Proporzione di soggetti con punteggio CDAI <150 e SES-CD <=4 punti e diminuzione del punteggio SES CD >=2 punti.
• Proporzione di soggetti con punteggio giornaliero medio sulla scala del dolore addominale <=1 punto e punteggio giornaliero medio relativo alla frequenza di evacuazione <=3 punti, con dolore addominale e frequenza di evacuazione non peggiori rispetto al basale e punteggio SES-CD <= 4 punti e diminuzione del punteggio SES-CD >=2 punti.
• Proporzione di soggetti con SES-CD <=4 punti e diminuzione del punteggio SES-CD >= 2 punti.
• Proporzione di soggetti con punteggio CDAI <150 tra i pazienti non trattati con corticosteroidi.
• Proporzione di soggetti con diminuzione del punteggio CDEIS (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity) rispetto al basale >=50%.
Endpoint di efficacia principali specifici per gli adolescenti
• Proporzione di soggetti con punteggio PCDAI <=10 punti.
Endpoint esplorativi
• Proporzione di soggetti con punteggio giornaliero medio sulla scala del dolore addominale <=1 punto, punteggio giornaliero medio relativo alla frequenza di evacuazione <=3 punti, con dolore addominale e frequenza di evacuazione non peggiori rispetto al basale e diminuzione del punteggio SES-CD rispetto al basale >=50%.
• Proporzione di soggetti adolescenti con diminuzione del punteggio PCDAI >= 15 punti rispetto al basale.
• Variazione dei punteggi z relativi al peso, all’indice di massa corporea (IMC), alla statura e alla velocità di crescita rispetto al basale (solo per gli adolescenti).
• Variazione del punteggio PCDAI e del punteggio PCDAI ponderato rispetto al basale (solo per gli adolescenti).
• Efficacia nei soggetti (risposta clinica, remissione clinica e miglioramento endoscopico) in funzione dei valori basali e delle variazioni rispetto al basale di alcuni biomarcatori (ad es. proteina C reattiva, calprotectina fecale, lipoproteina ad alta densità, IgA, IL-7, frammenti del collagene). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Due to the open-label nature of the study and the lack of a control group, all data will be summarized and no hypothesis testing will be performed. Each efficacy endpoint will be summarized and 95% confidence intervals around the estimates may also be presented. All efficacy data will be listed. For all proportion-based efficacy endpoints, subjects with missing efficacy data will be considered non-responders. For continuous efficacy endpoints, subjects with missing data will have their last post baseline value carried forward. Observed-cases analyses will also be presented for all efficacy endpoints |
| A causa della natura in aperto dello studio e della mancanza di un gruppo di controllo, tutti i dati verranno riepilogati senza effettuare test di ipotesi. Verranno forniti riepiloghi per ciascun endpoint di efficacia, presentando inoltre gli intervalli di confidenza al 95% intorno alle stime. Verranno forniti elenchi per tutti i dati di efficacia. Per tutti gli endpoint di efficacia basati sulla proporzione di soggetti, i soggetti con dati di efficacia mancanti saranno considerati non responder. Per gli endpoint di efficacia continui, i soggetti con dati mancanti avranno il loro ultimo valore post basale riportato. Verranno inoltre presentate l’analisi dei casi osservati per tutti gli endpoint di efficacia. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 213 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belarus |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Georgia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| New Zealand |
| Puerto Rico |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Serbia |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the safety follow-up, or the date of receipt of the last datapoint from the last subject that is required for primary or secondary analysis, as pre-specified in the protocol, whichever is the later date. |
| La fine dello studio è definita come la data dell’ultima visita dell’ultimo soggetto che completi il follow-up di sicurezza o la data di ricezione dell’ultimo dato dall’ultimo soggetto richiesto per l’analisi primaria o secondaria, come pre-specificato nel protocollo, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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