| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to Severely Active Crohn’s Disease |
| Doença de Crohn Ativa Moderada a Grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Crohn’s Disease |
| Doença de Crohn |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011401 |
| E.1.2 | Term | Crohn's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to demonstrate the long-term safety and explore long-term efficacy of ozanimod for the treatment of subjects with moderately to severely active CD. |
| O objetivo deste estudo é demonstrar a segurança a longo prazo e investigar a eficácia a longo prazo do ozanimod para o tratamento de indivíduos com DC ativa moderada a grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Não aplicável |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects who are not in clinical response and/or clinical remission after completing 12 weeks in the Induction Studies RPC01-3201 or RPC01-3202, subjects who experience relapse in the Maintenance Study RPC01-3203, subjects who complete the Maintenance Study RPC01-3203, subjects who complete at least 1 year of RPC01 2201.
2.Subject should not have any constraints under local regulations, must provide written informed consent prior to any study related procedures, and must have the ability to comply with the Table of Events.
3. Female subjects of childbearing potential (FCBP):
Note: For the purposes of this study, a female subject is considered to be of childbearing potential if she 1) has not undergone a hysterectomy (the surgical removal of the uterus) or bilateral oophorectomy (the surgical removal of both ovaries) or 2) has not been postmenopausal for at least 24 consecutive months (that is, has had menses at any time during the preceding 24 consecutive months).
Must agree to practice a highly effective method of contraception throughout the study until completion of the 90-day Safety Follow-Up Visit. Highly effective methods of contraception are those that alone or in combination result in a failure rate of a Pearl Index of less than 1% per year when used consistently and correctly. Examples of acceptable methods of birth control in the study are the following:
• combined hormonal (containing oestrogen and progestogen) contraception, which may be oral, intravaginal, or transdermal
• progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, which may be oral, injectable, or implantable
• placement of an intrauterine device (IUD)
• placement of an intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• bilateral tubal occlusion
• vasectomized partner
• complete sexual abstinence
Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhoea method are not acceptable methods of contraception. Female condom and male condom should not be used together.
Counseling about pregnancy precautions and the potential risks of fetal exposure must be conducted for FCBP. The Investigator will educate all FCBP about the different options of contraceptive methods or abstinence at Day 1, as appropriate. The subject will be re-educated every time her contraceptive measures/methods or ability to become pregnant changes. The female subject's chosen form of contraception must be effective by the time the female subject starts the study (for example, hormonal contraception should be initiated at least 28 days before Day 1). |
Para serem incluídos no estudo, os indivíduos têm de satisfazer os seguintes critérios:
1. Indivíduos que não estejam em situação de resposta clínica e/ou remissão clínica após completarem 12 semanas nos estudos de indução RPC01-3201 ou RPC01-3202, indivíduos que apresentem recaída no estudo de manutenção RPC01-3203, indivíduos que completem o estudo de manutenção RPC01-3203, indivíduos que completem pelo menos 1 ano no estudo RPC01-2201.
2. O indivíduo não deve ter quaisquer restrições ao abrigo dos regulamentos locais, tem de dar consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo e tem de ter capacidade para cumprir a Tabela de Procedimentos.
3. Indivíduos do sexo feminino em idade fértil (MIF):
Nota: Para os objectivos deste estudo, considera-se que uma doente do sexo feminino tem potencial para engravidar 1) não tiver sido submetida a histerectomia (remoção cirúrgica do útero) ou ooforectomia bilateral (remoção cirúrgica de ambos os ovários) ou 2) não tiver pós-menopausa durante pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, tiver tido menstruação em qualquer altura durante os 24 meses consecutivos anteriores).
Têm de aceitar utilizar um método de contracepção altamente eficaz durante todo o estudo até à conclusão da consulta de acompanhamento de segurança dos 90 dias. Os métodos de contracepção altamente eficazes são os que, isolados ou em combinação, resultam numa taxa de insucesso do Índice de Pearl inferior a 1% ao ano quando utilizados de forma consistente e correta. Exemplos de métodos aceitáveis de controle de natalidade no estudo são os seguintes:
• contracepção hormonal combinada (com estrogénio e progestagénio), que poderá ser oral, intravaginal ou transdérmica
• contracepção hormonal apenas com progestagénio associada a inibição da ovulação, que poderá ser oral, injetável ou implantável
• colocação de um dispositivo intrauterino (DIU)
• colocação de um sistema intrauterino libertador de hormonas (SIU)
• laqueação bilateral das trompas
• parceiro vasectomizado
• abstinência sexual completa
A abstinência periódica (os métodos do calendário, sintotérmicos e pós-ovulação), o coito interrompido, apenas espermicidas e o método da amenorréia lactacional não são métodos de contracepção aceitáveis. Os preservativos femininos e masculinos não devem ser utilizados em conjunto.
Aconselhamento sobre as precauções da gravidez e os riscos potenciais de exposição fetal deve ser realizado para MIF. O Investigador educará todas as MIF sobre as diferentes opções de métodos contraceptivos ou abstinência na selecção e no Dia 1, conforme apropriado. A doente será reeducada toda vez que suas medidas/métodos anticoncepcionais ou capacidade de engravidar mudarem. A forma de contracepção escolhida pela mulher deve ser eficaz no momento em que a mulher é aleatorizada no estudo (por exemplo, a contracepção hormonal deve ser iniciada pelo menos 28 dias antes do Dia 1). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
Exclusions Related to General Health:
1. Subject has any clinically relevant cardiovascular, hepatic, neurological, pulmonary [severe respiratory disease (pulmonary fibrosis or chronic obstructive pulmonary disease)], ophthalmological, endocrine, psychiatric, or other major systemic disease making implementation of the protocol or interpretation of the study difficult or that would put the subject at risk by participating in the study
2. Subject is pregnant, lactating, or has a positive urine beta human chorionic gonadotropin (β-hCG) test.
3. Subject has suspected or diagnosed intra-abdominal or perianal abscess that has not been appropriately treated
Exclusions Related to Medications:
4. Hypersensitivity to active ingredients or excipients of ozanimod
5. Subject has received any of the following therapies since the first dose of IP in the prior ozanimod study:
• treatment with a biologic agent as well as other treatments for CD such as etrasimod, filgotinib, upadacitinib
• treatment with an investigational agent other than ozanimod
• treatment with D-penicillamine, leflunomide, thalidomide, natalizumab, fingolimod or other S1P modulators
• treatment with lymphocyte-depleting therapies (eg, Campath®, anti-CD4, cladribine, rituximab, ocrelizumab, cyclophosphamide, mitoxantrone, total body irradiation, bone marrow transplantation, alemtuzumab, daclizumab)
• treatment with a live vaccine or live attenuated within 4 weeks prior to Day 1 of this study
6. Subject is currently receiving or requires initiation of any of the following therapies:
• treatment with corticosteroids at a dose that exceeds the prednisone equivalent of >40 mg
• treatment with immunomodulatory agents (eg, AZA, 6-MP, or MTX)
• chronic non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use (note: occasional use of NSAIDs and acetaminophen [eg, headache, arthritis, myalgias, or menstrual cramps] and aspirin up to 325 mg/day is permitted)
• treatment with Class Ia or Class III anti-arrhythmic drugs or treatment with 2 or more agents in combination known to prolong PR interval, or treatment with additional prohibited systemic cardiac medication
• treatment with breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitors (eg, cyclosporine, eltrombopag)
7. Subject is receiving treatment with any of the following drugs or
interventions:
o CYP2C8 inducers (eg, rifampicin)
o Monoamine oxidase inhibitors (eg, selegiline, phenelzine)
Exclusions Related to Laboratory Results and Other Assessments:
8. Subject has any clinically significant abnormal results (eg, labs or ECG) which in the opinion of the Investigator may put the subject at risk.
9. Subjects has a pre-dose resting HR < 55 bpm. One recheck is allowed at the Day 1 visit. If HR remains < 55 bpm at Day 1, one additional recheck is allowed at a later date within the available window for rollover
from the previous study. |
A presença de qualquer um dos seguintes irá excluir o indivíduo da participação:
Exclusões relacionadas com a saúde geral:
1.O indivíduo apresenta uma qualquer doença hepática, neurológica, pulmonar, oftalmológica, endócrina, psiquiátrica clinicamente relevante ou outra doença sistémica significativa que dificulte a implementação do protocolo ou a interpretação do estudo ou que coloque o indivíduo em risco por participar no estudo
2.A pessoa em questão está grávida, em lactação ou apresenta teste de urina positivoa para beta-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG).
3.O indivíduo apresenta suspeita ou diagnóstico de abcesso intra-abdominal ou perianal que não foi tratado adequadamente
Exclusões relacionadas com medicação:
4.Hipersensibilidade às substâncias ativas ou aos excipientes de ozanimod
5.O indivíduo recebeu qualquer uma das seguintes terapêuticas desde a primeira dose do ME no estudo anterior de ozanimod:
•tratamento com um agente biológico assim como outros tratamentos para a DC como o etrasimod, filgotinibe, upadacitinibe
•tratamento com um agente experimental além do ozanimod
•tratamento com D-penicilamina, leflunomida, talidomida, natalizumab ou fingolimod ou outros moduladores S1P
•tratamento com terapêuticas depletivas de linfócitos (por ex. Campath®, anti-CD4, cladribina, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamida, mitoxantrona, irradiação de corpo inteiro, transplante de medula óssea, alemtuzumab, daclizumab)
6.O indivíduo está atualmente a receber ou necessita de iniciar qualquer uma das seguintes terapêuticas:
•tratamento com corticosteróides numa dose que excede o equivalente a 40 mg de prednisona
•tratamento com agentes imunomoduladores (por ex. azatioprina, 6-MP ou metotrexato)
•utilização crónica de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) (nota: é permitida a utilização ocasional de AINEs e acetaminofeno [por ex. cefaleia, artrite, mialgias ou cólicas menstruais] e de aspirina até 325 mg/dia)
•tratamento com antiarrítmicos de Classe Ia ou Classe III, tratamento com 2 ou mais agentes em combinação conhecidos por prolongarem o intervalo PR ou tratamento com medicação cardíaca sistémica adicional proibida
•tratamento com inibidores da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) (por ex., ciclosporina, eltrombopag)
7.O indivíduo está a receber tratamento com qualquer um dos fármacos ou intervenções:
•Indutores da CYP2C8 (por ex., rifampicina)
•Inibidores da monoamina oxidase (por ex., selegilina, fenelzina)
Exclusões relacionadas com resultados laboratoriais e outras avaliações:
8.O indivíduo apresenta qualquer anomalia clinicamente significativa nos resultados (por ex., análises laboratoriais ou ECG) que, na opinião do investigador pode colocar o indivíduo em risco.
9. O doente tem uma Frequência cardíaca < 55 bpm em repouso antes da dose. É permitida uma novare verificação na consulta do Dia 1. Se a Frequência cardíaca se mantiver < 55 bpm no Dia 1, é permitida ainda mais uma verificação numa data posterior dentro da janela disponível para transição de um estudo anterior. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Key Efficacy Endpoints:
• Proportion of subjects with a CDAI score of < 150
• Proportion of subjects with a SES-CD decrease from baseline of ≥ 50%
• Proportion of subjects with average daily abdominal pain score ≤ 1 point, and average daily stool frequency ≤ 3 points with abdominal pain and stool frequency no worse than baseline
• Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of ≥ 100 points or CDAI score of < 150
• Proportion of subjects with absence of ulcers ≥ 0.5 cm with no segment with any ulcerated surface ≥ 10%
• Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of ≥ 70 points
• Change from baseline in CDAI
• Proportion of subjects with CDAI reduction from baseline of ≥ 100 points or CDAI score of < 150 and SES-CD decrease from baseline of ≥ 50%
• Proportion of subjects with CDAI score of < 150 and SES-CD ≤ 4 points and a SES CD decrease ≥ 2 points
• Proportion of subjects with average daily abdominal pain score ≤ 1 point and average daily stool frequency ≤ 3 points and a stool frequency no worse than baseline and SES-CD ≤ 4 points and a SES-CD decrease ≥ 2 points
• Proportion of subjects with SES-CD ≤ 4 points and a SES-CD decrease ≥ 2 points
• Proportion of subjects with a CDAI score < 150 in subjects off corticosteroids
• Proportion of subjects with a Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) decrease from baseline of ≥ 50%
Exploratory Endpoints:
• Proportion of subjects with average daily abdominal pain score ≤ 1 point, average daily stool frequency ≤ 3 points with abdominal pain and stool frequency no worse than baseline, and SES-CD decrease from baseline ≥ 50%
• Efficacy in subjects (clinical response, clinical remission, and endoscopic improvement) as a function of baseline and change-from-baseline in biomarkers (eg, C-reactive protein, fecal calprotectin, highdensity
lipoprotein, IgA, IL-7)
• To assess impact of SARS-CoV-2 serologic status on subjects receiving
ozanimod and CD.
- Exploratory measurements of SARS-CoV-2 serology (anti-SARS-CoV-2 total or IgG), from serum samples collected every 48 weeks. |
Parâmetros de avaliação de eficácia principais:
• Proporção de indivíduos com uma pontuação do CDAI < 150
• Proporção de indivíduos com uma diminuição da Pontuação de Endoscopia Simples para Doença de Crohn (SES-CD) em relação ao início do estudo ≥ 50%
• Proporção de indivíduos com uma pontuação de dor abdominal diária média ≤ 1 ponto e uma frequência de fezes diária média ≤ 3 pontos com dor abdominal e uma frequência de fezes, não pior, do que no início do estudo
• Proporção de indivíduos com redução do CDAI em relação ao início do estudo ≥ 100 pontos ou pontuação do CDAI < 150
• Proporção de indivíduos com ausência de úlceras ≥ 0,5 cm sem nenhum segmento com qualquer superfície ulcerada ≥ 10%
• Proporção de indivíduos com redução do CDAI em relação ao início do estudo ≥ 70 pontos
• Alteração em relação ao início do estudo do CDAI
• Proporção de indivíduos com redução do CDAI em relação ao início do estudo ≥ 100 pontos ou pontuação do CDAI < 150 e diminuição da SES-CD em relação ao início do estudo ≥ 50%
• Proporção de indivíduos com pontuação do CDAI < 150 e SES-CD ≤ 4 pontos e uma diminuição da SES-CD ≥ 2 pontos
• Proporção de indivíduos com uma pontuação de dor abdominal diária média ≤ 1 ponto e uma frequência de fezes diária média ≤ 3 pontos e uma frequência de fezes, não pior, do que no início do estudo e SES-CD ≤ 4 pontos e uma diminuição da SES-CD ≥ 2 pontos
• Proporção de indivíduos com SES-CD ≤ 4 pontos e uma diminuição da SES-CD ≥ 2 pontos
• Proporção de indivíduos com pontuação do CDAI < 150 em indivíduos que não tomam corticosteroides
• Proporção de indivíduos com uma diminuição do índice de gravidade endoscópico para doença de Crohn (CDEIS) em relação ao início do estudo ≥ 50%
Parâmetros de avaliação exploratórios:
• Eficácia nos indivíduos (resposta clínica, remissão clínica e melhoria endoscópica) em função do início do estudo e dos biomarcadores alterados em relação ao início do estudo (por ex. proteína C-reactiva, calprotectina fecal, lipoproteína de alta densidade, IgA, IL-7)
• Avaliar o impacto da condição serológica relativamente ao SARS-CoV-2 em indivíduos a receber ozanimod e DC.
- Medições exploratórias da serologia do SARS-CoV-2 (por ex., anticorpos anti-SARS-CoV-2 total ou IgG), a partir de amostras de soro recolhidas a cada 48 semanas.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Due to the open-label nature of the study and the lack of a control group, all data will be summarized and no hypothesis testing will be performed. Each efficacy endpoint will be summarized and 95% confidence intervals around the estimates may also be presented. All efficacy data will be listed.
For all proportion-based efficacy endpoints, subjects with missing efficacy data will be considered non-responders.
For continuous efficacy endpoints, subjects with missing data will have their last post baseline value carried forward.
Observed-cases analyses will also be presented for all efficacy endpoints.
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Devido à natureza aberta do estudo e à ausência de um grupo de controlo, todos os dados serão resumidos e não serão efetuados quaisquer testes de hipóteses. Todos os dados de eficácia serão resumidos e também poderão ser apresentados intervalos de confiança de 95% em torno das estimativas. Todos os dados de eficácia serão listados.
Para todos os parâmetros de eficácia baseados na proporção, os indivíduos com dados de eficácia em falta serão considerados não respondedores.
Para endpoints de eficácia contínua, os indivíduos com dados em falta terão seu último valor pós-linha de base levado adiante.
Análises de casos observados serão também apresentadas para todos os endpoints de eficácia. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Not applicable |
| Não aplicável |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Not applicable |
| Não aplicável |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 213 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| New Zealand |
| Singapore |
| Switzerland |
| Bosnia and Herzegovina |
| Moldova, Republic of |
| Ukraine |
| Hong Kong |
| Puerto Rico |
| Taiwan |
| Australia |
| Belarus |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Georgia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Serbia |
| South Africa |
| United Kingdom |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Türkiye |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the safety follow-up, or the date of receipt of the last datapoint from the last subject that is required for primary or secondary analysis, as pre-specified in the protocol, whichever is the later date. |
O final do estudo é definido como a data da última consulta do último indivíduo a concluir o
acompanhamento de segurança ou a data de recepção do último ponto de dados do último indivíduo, necessário para a análise primária ou secundária, conforme especificado previamente no protocolo, o que ocorrer mais tarde. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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