E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
Aneurysmatische subarachnoïdale bloeding |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Stroke |
Hersenvliesbloeding |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10042320 |
E.1.2 | Term | Subarachnoid hemorrhage |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
This study aims to investigate the biological efficacy and safety of eculizumab in patients with aneurysmal SAH. |
Het doel van deze studie is om de biologische effectiviteit en veiligheid van eculizumab te onderzoeken in patiënten met een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary outcome measures are the occurrence of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), plasma and cerebrospinal fluid (CSF) parameters of inflammation, quality of life (QoL), functional, and cognitive outcomes, and the presence and volume of cerebral infarction |
De secundaire uitkomstmaten zijn het voorkomen van AEs en SAEs, plasma en liquor inflammatie parameters, kwaliteit van leven, functionele- en cognitieve uitkomsten en de aanwezigheid en het volume van cerebrale infarcten. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Confirmed aneurysmal SAH
2) Admission to either the UMCU or Erasmus MC within 11.5 hours after ictus
3) Age 18 years and older |
1) Bevestigde aneurysmatische subarachnoïdale bloeding
2) Opname in het UMCU of Erasmus MC binnen 11.5 uur na ictus
3) Leeftijd van 18 jaar en ouder |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Life expectancy < 10 days;
2) Pregnant or breast-feeding women;
3) Participation in another clinical therapeutic study;
4) History of splenectomy or asplenia (potentially increased risk of meningococcal infection);
5) Hematologic malignancy;
6) Patients receiving chemotherapy;
7) Patients who will undergo or underwent an organ transplantation;
8) Patients with myasthenia gravis, glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency, or tuberculosis;
9) Patients who are or will be treated by plasmapheresis or hemodialysis;
10) Patient with a creatinine clearance of <30 or serum creatinine levels of >169 μmol/l
11) Patients with a known hereditary complement deficiency;
12) Patients allergic to eculizumab, proteins derived from mouse products or other monoclonal antibodies;
13) Patients allergic to (prophylactic) antibiotic treatment for Neisseria meningitidis (quinolones or ceftriaxone (therapeutic));
14) If on admission, it is likely that the aneurysm can only be treated with extracranial-intracranial bypass surgery;
15) If based on head imaging, it will be unlikely that CSF can be obtained 48-72 hours after ictus;
16) Patients with an ongoing infection on admission which is not appropriately treated;
17) Patients who were treated >4 times with antibiotics during the last year;
18) Patients on immunosuppressive therapy. |
1) Levensverwachting korter dan 10 dagen;
2) Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
3) Deelname aan een andere therapeutische studie;
4) Een voorgeschiedenis van een splenectomie of asplenie (gezien een
potentieel verhoogd risico op een meningococcen infectie);
5) Hematologische maligniteit;
6) Patiënten die chemotherapie krijgen;
7) Patiënten die een orgaantransplantatie gaan krijgen of ondergaan hebben;
8) Patiënten met myasthenia gravis, glucose-6-fosfaatdehydrogenase
(G6PD) deficiëntie, of tuberculose;
9) Patiënten die worden of behandeld gaan worden met plasmaferese of hemodialyse;
10) Patiënten met een kreatinine klaring van <30 of serum creatinine
waarde van >169 μmol/l;
11) Patiënten bekend met een erfelijke complement deficiëntie;
12) Patiënten die allergisch zijn voor eculizumab, eiwitten van muizen of
andere monoklonale antistoffen;
13) Patiënten die allergisch zijn voor (profylactische) antibiotica
behandeling voor Neisseria meningitidis (quinolonen of ceftriaxon);
14) Als het bij opname waarschijnlijk is dat het aneurysma alleen
behandeld kan worden middels een extracraniële-intracraniële bypass;
15) Als gebaseerd op de hersenscan, het onwaarschijnlijk is dat er liquor
kan worden afgenomen 48-72 uur na ictus;
16) Patiënten met een voortdurende infectie bij opname die niet
adequaat wordt behandeld;
17) Patiënten die >4 antibiotica kuren hebben gehad in het afgelopen jaar;
18) Patiënten die behandeld worden met immunosuppresiva. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measure is biological effectivity determined by the concentration of C5a in CSF. |
De primaire uitkomstmaat is de biologische effectiviteit bepaald door middel van de C5a concentratie in de liquor. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-48-72 hours after ictus |
-48-72 uur na ictus |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Occurrence of AEs and SAEs up until one month after ictus
2) Blood plasma and CSF parameters of inflammation (e.g. CRP and cytokines);
3) Concentration of eculizumab in blood plasma and CSF;
4) Daily neurological condition during the first fourteen days of the hospital stay measured by Glasgow Coma Scale (GCS);
5) Neurological condition measured by the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) and World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS)score fourteen days after ictus;
6) Cerebral infarction on brain Magnetic Resonance Imaging (MRI) at hospital discharge;
7) Cognition and QoL ten weeks (+/- two weeks) after ictus;
8) The modified Rankin Scale (mRS) thirteen weeks (+/- two weeks) after ictus.
|
1) Voorkomen van AEs en SAEs tot een maand na ictus;
2) Bloed plasma en liquor parameters van inflammatie (bijvoorbeeld CRP en cytokines);
3) Concentratie van eculizumab in bloed plasma en liquor;
4) Dagelijkse neurologische conditie gedurende de eerste veertien dagen van de ziekenhuisopname bepaald met behulp van de GCS;
5) Neurologische conditie op dag 14 na ictus bepaald met behulp van de NIHSS en WFNS;
6) Aanwezigheid en volume van cerebrale infarcten op de MRI-scan bij ontslag;
7) Cognitie en kwaliteit van leven tien weken na ictus (+/- twee weken);
8) mRS-score dertien weken na ictus (+/- twee weken). |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Four weeks;
2 & 3) Blood plasma during hospital stay at multiple timepoints (on admission and on day 2, 4, 6, 9, 12 and 14). CSF 48-72 hours after ictus;
4) Daily during the first fourteen days of the hospital stay;
5) On day 14;
6) At discharge;
7) Ten weeks after ictus (+/- two week);
8) Thirteen weeks after ictus (+/- two weeks). |
1) Vier weken
2 & 3) Bloed plasma gedurende ziekenhuisopname op meerdere tijdstippen (bij opname en op dag 2, 4, 6, 9, 12 en 14). Liquor 48-72 uur na ictus;
4) Dagelijks gedurende de eerste 14 dagen van de ziekenhuisopname;
5) Op dag 14;
6) Bij ontslag;
7) Tien weken na ictus (+/- twee weken);
8) Dertien weken na ontslag (+/- twee weken. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |