| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic pancreatic cancer |
| Cancer du pancréas métastatique |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic pancreatic cancer |
| Cancer du pancréas métastatique |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033605 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052747 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma pancreas |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the progression free survival at 6 months in experimental arms (arm A: Nal-Iri plus 5FU/LV and Nab-Paclitaxel plus Gemcitabine alternatively, arm B: Nal-Iri plus 5FU/LV) VS the reference arm (arm C: Nab-Paclitaxel plus Gemcitabine) |
| Comparer la survie sans progression à 6 mois dans les bras expérimentaux (bras A : Nal-IRI + 5-FU/LV et Nab-Paclitaxel + Gemcitabine, alternativement ; bras B : Nal-IRI + 5-FU/LV) vs. le bras de référence (bras C : Nab-Paclitaxel + Gemcitabine) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Best objective response rate
Progression free survival (according to the investigator and central review)
Overall survival
Time to treatment failure
Safety
Quality of life (EORTC QLQ-C30)
CA 19-9 and CEA monitoring
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Meilleure réponse objective
Survie sans progression (selon l’investigateur et selon la relecture centralisée)
Survie globale
Temps jusqu’à échec thérapeutique
Tolérance
Qualité de vie (Questionnaire EORTC QLQ-C30)
Surveillance des marqueurs CA 19-9 et de l’ACE
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Constitutional analysis of genetic polymorphisms and circulating tumoral DNA :
Evaluation of the prognostic role of ctDNA before and during the treatment . The presence and the quantification of ctDNA will be tested as a prognostic marker of pancreatic cancer overall survival.
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| Analyse du polymorphisme génétique constitutionnel et de l’ADN tumoral circulant : Evaluation du rôle pronostic de l’ADN tumoral circulant avant le début et pendant le traitement. La présence et la quantification de l’ADNct sera testé en tant que marqueur pronostic de la survie globale du cancer du pancréas. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Histopathologically proven pancreatic adenocarcinoma (on primitive or metastatic lesion)
18 ≤ age ≤ 75 years
Life expectancy >12 weeks
Performance status WHO < 2
No prior chemotherapy (adjuvant chemotherapy by gemcitabine +/- capecitabine is allowed if ended at least 12 months before the inclusion)
Pain well controlled before the inclusion of the patient
ANC ≥ 1,500 cells/μL (without the use of hematopoietic growth factors); platelet count ≥ 100,000 cells/μL, hemoglobin ≥ 9 g/dL (blood transfusions is permitted for patients with hemoglobin levels below 9 g/dL)
Adequate hepatic function as evidenced by: Serum total bilirubin within normal range for the institution (Serum bilirubin ≤ 1,5 UNL) Biliary drainage allowed for biliary obstruction.
Albumin levels ≥ 3.0 g/dL
Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN acceptable if liver metastases were present)
Normal renal function test (serum creatinine concentration ≤ 120 µmol/l or creatinine clearance ≥ 50 ml/min)
Normal ECG or ECG without any clinically significant findings
Patient able to understand and sign an informed consent
Females of child-bearing potential are required to test negative for pregnancy at the time of enrollment based on a urine or serum pregnancy test.
Both male and female patients of reproductive potential were required to agree to use a reliable method of birth control, during the study and for 3 months following the last dose of study drug.
Patient affiliated to social security
Regular follow-up possible
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Adénocarcinome pancréatique histologiquement prouvé (sur lésion primitive ou métastatique)
Âge : ≥ 18 ans et ≤ 75 ans
Espérance de vie > 12 semaines
Indice de performance (OMS) < 2
Patient en première ligne de traitement (la chimiothérapie adjuvante avec gemcitabine +/- capécitabine est autorisée si elle a pris fin au moins 12 mois avant l’inclusion)
Douleur bien contrôlée avant l’inclusion du patient
PNN ≥ 1 500/mm3 (sans utiliser de facteurs de croissance hématopoïétiques) ; Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ; hémoglobine ≥ 9 g/dl (les transfusions sont permises pour les patients présentant un taux d’hémoglobine inférieur à 9 g/dl)
Fonction hépatique satisfaisante : ASAT et ALAT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques) ; bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN. Drainage biliaire autorisé en cas d’obstruction biliaire
Taux d’albumine ≥ 3,0 g/dl
Fonction rénale normale ; créatinine sérique ≤ 120 µmol/l, ou clairance MDRD de la créatinine ≥ 50 ml/min
ECG normal ou ECG sans résultats cliniquement significatifs
Patient capable de comprendre et de signer un consentement éclairé
Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif au moment de l’inclusion.
Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes (ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer) doivent s’engager à utiliser des moyens de contraception efficaces tout au long de l’étude et au cours des 3 mois suivant l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude.
Patient affilié à la Sécurité sociale.
Suivi régulier possible
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Known brain or bone metastasis (no need of systematic CT scan)
Prior radiation therapy (except if there is at least one measurable target outside irradiation area)
Clinically significant gastrointestinal disorder including hepatic disorders, bleeding, inflammation, occlusion, or diarrhea > Grade 1
History of any second malignancy in the last 5 years; subjects with prior history of in-situ cancer or basal or squamous cell skin cancer are eligible. Subjects with other malignancies are eligible if they had been continuously disease free for at least 5 years.
Severe arterial thromboembolic events (myocardial infarction, unstable angina pectoris, stroke) less than 6 months before inclusion.
NYHA Class III or IV congestive heart failure, ventricular arrhythmias or uncontrolled blood pressure.
Known hypersensitivity to any of the drugs /constituents or non-lipososomal irinotecan
Any other medical or social condition deemed by the investigator to be likely to interfere with a patient’s ability to sign informed consent, cooperate and participate in the study, or interferes with the interpretation of the results.
Use of CYP3A4/UGT1A inducers/inhibitors
Use of strong CYP2C8 inhibitors or inducers, or presence of any other contraindications for nab-paclitaxel or gemcitabine
ILD presence
Pregnant or breast feeding
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Métastases cérébrales ou osseuses connues (TDM systématique inutile)
Radiothérapie antérieure sauf s’il persiste au moins une cible mesurable en dehors de la zone irradiée
Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs, notamment : saignements, inflammation, occlusion, ou diarrhées d’un grade > 1
Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années ; les patients présentant des antécédents de cancer in-situ ou de carcinome basocellulaire ou épidermoïde, considéré comme guéri, sont éligibles.
Événements de type thromboembolique artérielle grave (infarctus du myocarde, angor instable, AVC) datant de moins de 6 mois avant l’inclusion.
Insuffisance cardiaque congestive de Classe III ou IV selon la classification du NYHA, arythmie ventriculaire ou tension artérielle non contrôlée
Tout autre problème médical ou social qui, selon l’investigateur, pourrait être susceptible d’entraver la capacité du patient à signer le consentement éclairé, coopérer et participer à l’étude, interférer dans l’interprétation des résultats
Hypersensibilité connue à l’un des médicaments / composants du traitement, ou à l’irinotécan non liposomal.
Utilisation d’inducteurs / inhibiteurs du CYP3A4 / UGT1A1
Utilisation d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants du CYP2C8, ou présence de toute autre contre-indication à l’administration de Nab-paclitaxel ou de gemcitabine.
Présence d’une pneumopathie interstitielle.
Les femmes enceintes ou en phase d’allaitement.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the rate of patients alive without progression at 6 months after inclusion. The progression is defined as radiological and/or clinical progression assessed by the investigator according to RECIST v1.1 criteria. The delay will be defined from the date of randomization until progression or death (for whatever reason) or date of last news. |
| Le critère principal est le taux de patients vivants, sans progression, 6 mois après la randomisation. La progression radiologique et/ou clinique est évaluée par l’investigateur conformément aux critères RECIST v1.1. Le délai sera défini depuis la date de la randomisation jusqu’à la progression ou au décès (toutes causes confondues) ou à la date de dernières nouvelles. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months after the last patient inclusion |
| 6 mois après l'inclusion du dernier patient |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Best Objective Response (BOR): BOR is defined as complete or partial response rate according to scans and RECIST v1.1 criteria over the entire treatment period.
Progression free survival (PFS): PFS is defined as the time between the date of randomization and the date of the first radiological and/or clinical progression or the date of death (for whatever reason). Patients living without progression will be censured at date of last news. Progression is assessed by investigator and central review according to RECIST v1.1 criteria.
Overall survival (OS): OS is defined as the time between the date of randomization and the date of death (whatever the cause). Alive patients will be censured at date of last news.
Time to treatment failure is defined as the time between the date of randomization and the date of discontinuation of all protocol treatments (regardless of cause) or date last news for patients alive under treatment.
Safety: Toxicities are evaluated according to NCI-CTC v4.0.
Quality of life (EORTC QLQ-C30): Quality of life will be assessed according to the questionnaire of EORTC QLQ-C30. This scale comprises 30 items with 15 dimensions for calculating 15 scores (5 functional ability scores, 8 symptom scores, an overall score, and a financial problems score). These scores will be calculated and described at inclusion. Of an exploratory manner, time to deterioration of the overall health score will be calculated: it is defined as the time interval between the date of randomization and the date of reduction of over 5 points compared to the baseline (5 points being considered the minimum to define a clinically significant difference) or death.
Evolution of tumoral markers: The evolution of the markers will be analysed by a graphical representation at each time points of the percentage change from baseline. |
Meilleure réponse objective : Elle est définie comme étant le taux de réponses complètes ou partielles obtenu à partir des imageries, selon les critères RECIST v1.1, sur l’ensemble du traitement.
Survie sans progression (SSP) : Elle est définie comme le délai entre la date de randomisation et la date de la première progression radiologique et/ou clinique ou la date du décès (toutes causes confondues). Les patients vivants sans progression seront censurés à la date de dernières nouvelles. La progression est évaluée par l’investigateur et selon la relecture centralisée, conformément aux critères RECIST v1.1.
Survie globale (SG) : Elle est définie comme le délai entre la date de randomisation et la date du décès (toutes causes confondues). Les patients vivants seront censurés à la date de dernières nouvelles.
Le temps jusqu’à échec thérapeutique est défini comme le délai entre la date de randomisation et la date d’arrêt de l’ensemble des traitements liés au protocole (quel que soit la cause) ou la date de dernières nouvelles pour les patients vivants et sous traitement.
Tolérance : Les toxicités sont évaluées selon le NCI-CTC v4.0.
Qualité de vie (Questionnaire EORTC QLQ-C30) : La qualité de vie sera évaluée conformément au questionnaire EORTC QLQ-C30. Cette échelle est constituée de 30 items associés à 15 dimensions, permettant de calculer 15 scores (5 scores d’aptitude fonctionnelle, 8 scores de symptômes, 1 score global, et 1 score de problèmes financiers). Ces scores seront calculés et décrits à l’inclusion. Le temps jusqu’à détérioration du score de santé global sera calculé de façon exploratoire. Il est défini comme l’intervalle de temps entre la date de randomisation et la date de diminution de plus de 5 points par rapport à l’inclusion (5 points étant considéré comme le minimum pour définir une différence cliniquement significative), ou le décès.
Évolution des marqueurs tumoraux : L’évolution des marqueurs sera analysée par une représentation graphique à chaque suivi du pourcentage d’évolution depuis l’inclusion. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| One year after the last patient inclusion |
| Un an après l'inclusion du dernier patient |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Nab-paclitaxel + Gemcitabine |
| Nab-paclitaxel + Gemcitabine |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the trial is the last visit of the last subject undergoing the trial |
| La fin de l'étude corresponds à la dernière visite du dernier patient en cours de l'étude |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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