| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Luminal Metastatic Breast Cancer |
| Cáncer de mama metastásico luminal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Breast Cancer |
| Cáncer de mama metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary endpoint is the overall response rate (ORR) in the arm corresponding to the patients treated with eribulin in combination with aromatase inhibitor therapy (eribulin+ET arm), based on local investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) criteria v. 1.1 |
| El criterio principal de valoración es la tasa de respuesta global (TRG) en el grupo correspondiente a las pacientes tratadas con eribulina en combinación con un inhibidor de la aromatasa (eribulina + ET) según la evaluación del investigador local de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) versión 1.1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the progression-free survival (PFS) of eribulin alone and in combination with endocrine therapy.
• To characterize progression-free survival-2 of eribulin alone and in combination with endocrine therapy.
• To evaluate the overall response rate (ORR) of eribulin alone.
• To evaluate the duration of response (DOR) of eribulin alone and in
combination with endocrine therapy.
• To evaluate the clinical benefit rate (CBR) of eribulin alone and in
combination with endocrine therapy.
• To evaluate overall survival (OS) in patients treated with eribulin alone and in combination with endocrine therapy.
• To evaluate the change in Maximum Tumor shrinkage in patients treated with eribulin alone and in combination with endocrine therapy.
• To evaluate the safety, tolerability and toxicity profile of endocrine therapy in combination with eribulin. |
• Caracterizar la mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) de eribulina en monoterapia y en combinación con terapia endocrina.
• Caracterizar la supervivencia sin progresión-2 de eribulina
en monoterapia y en combinación con terapia endocrina.
• Evaluar la tasa de respuesta global (TRG) de eribulina en
monoterapia.
• Evaluar la duración de la respuesta (DR) de eribulina en
monoterapia y en combinación con terapia endocrina.
• Evaluar la tasa de beneficio clínico (TBC) de eribulina en
monoterapia y en combinación con terapia endocrina.
• Evaluar la supervivencia global (SG) en pacientes tratadas con eribulina en monoterapia y en combinación terapia endocrina.
• Evaluar el cambio en la reducción máxima del volumen
tumoral en pacientes tratadas con eribulina en monoterapia
y en combinación terapia endocrina.
• Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el perfil toxicológico
de la hormonoterapia en combinación con eribulina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients are eligible for inclusion only if they meet ALL of the following criteria:
1. Patients have been informed about the nature of study, and have agreed to participate in the study, and signed the informed consent approved by the institution’s independent ethical committee/institutional review board.
2. Female patients over 18 years of age.
3. Patients with a histologically confirmed diagnosis of ER-positive and/or PR-positive breast cancer by local laboratory.
4. Patients with HER2-negative breast cancer through in situ hybridization test (fluorescence in situ hybridization [FISH], chromogenic in situ hybridization [CISH], or silver enhanced in situ hybridization [SISH]) or negative immunohistochemical status of 0 or 1+. If IHC is 2+, a negative in situ hybridization (FISH, CISH, or SISH) test is required by local laboratory testing.
5. Unresectable locally advanced or metastatic breast cancer.
6. Confirmed disease progression while in the last aromatase inhibition- containing regimen in the metastatic setting (Note: not necessarily in the treatment line immediately prior to study entry) or within 6 months from last AI dose in the adjuvant setting. Treatment with prior CDK4/6 or mTOR inhibitor therapy is allowed.
7. At least one taxane or anthracycline regimen in either the adjuvant or the neoadjuvant setting.
8. Patients with no prior line of chemotherapy in the metastatic setting.
9. At least 1 and up to 3 prior lines of endocrine therapy in the metastatic setting (except for patients progressing during the adjuvant setting or before 6 months after completing adjuvant endocrine therapy).
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 0 or 1.
11. Patients have adequate bone marrow and organ function as defined by the following laboratory values:
-Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109 /L.
-Platelets ≥ 100 x 109 /L.
-Hemoglobin ≥ 9 g/dL.
-Sodium, potassium, calcium (corrected for serum albumin), and magnesium within normal limits for the institution.
-Adequate renal function as evidenced by calculated creatinine clearance ≥50 mL/min per the Cockcroft and Gault formula: Cr.Cl.= 0.85 * ((140 – Age years) / (SerumCreat mg/dL)) * (Weight Kg / 72).
-Adequate liver function as evidenced by bilirubin ≤1.5 times the upper limit of normal (ULN), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) ≤3×ULN (in the case of liver metastases ≤5×ULN).
12. Patients must have measurable disease (according to RECIST criteria v.1.1).
13. Premenopausal and postmenopausal women. Premenopausal women must be treated, with LHRH analogues for at least 28 days (if shorter LHRH treatment period, post-menopausal estrogen levels must be confirmed on laboratory assessments) prior to study entry. Premenopausal or postmenopausal status should have been established before starting the previous treatment with an AI +/- LHRH analogue based on the following classification:
• Postmenopausal status is defined as either:
a) Prior bilateral oophorectomy
or
b) Age > 60 years
or
c) Age < 60 years and amenorrheic for 12 months in the absence of chemotherapy, tamoxifen, toremifene or ovarian suppression, and FSH and estradiol in postmenopausal range.
or
d) Age < 60 years and taking tamoxifen or toremifene before starting treatment with AI plus goserelin, and, then FSH and plasma estradiol level in postmenopausal ranges.
• Premenopausal status is defined as all those women who do not meet any of above criteria.
14. Patients must agree to not breastfeed during the study and for 3 months after the last dose of study treatment.
15. Life expectancy greater or equal to 12 weeks.
16. Patients agree to collection of blood samples (liquid biopsy) and optional collection of metastatic tumour sample (biopsy) at the time of inclusion and progression (if appropriate). |
Las pacientes son elegibles para su inclusión solo si cumplen TODOS los criterios siguientes:
1. Se ha informado a las pacientes sobre la naturaleza del estudio, han aceptado participar en el estudio y han firmado el consentimiento informado aprobado por el comité ético independiente del centro.
2. Mujeres mayores de 18 años.
3. Pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado
de cáncer de mama ER+ y/o PR por el laboratorio local.
4. Pacientes con cáncer de mama HER2-negativo según las pruebas de hibridación in situ (hibridación in situ con fluorescencia [FISH], hibridación in situ cromogénica [CISH], hibridación in situ con plata [SISH]) o estado inmunohistoquímico negativo de 0 o 1+. Si la IHQ es 2+, deberá realizarse una prueba de hibridación in situ (FISH, CISH o SISH) negativa mediante pruebas analíticas locales.
5. Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado irresecable.
6. Progresión de la enfermedad confirmada durante el
tratamiento con un inhibidor de la aromatasa en el contexto metastásico (nota: no necesariamente en la línea de tratamiento inmediatamente anterior a la entrada en el estudio) o en los 6 meses siguientes a la última dosis del IA en el contexto adyuvante. El tratamiento previo con un inhibidor CDK4/6 o mTOR está permitido.
7. Como mínimo, una pauta con taxano o antraciclina en el contexto adyuvante o neoadyuvante.
8. Pacientes que no han recibido ninguna línea de quimioterapia previa para la enfermedad localmente avanzada o metastásica.
9. Al menos 1 y hasta 3 líneas previas de hormonoterapia en el contexto metastásico (excepto en las pacientes con progresión durante el contexto adyuvante o antes de 6 meses después de finalizar la terapia endocrina adyuvante).
10. Puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
11. Las pacientes presentan una función medular y orgánica adecuada, definida por los siguientes valores analíticos:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/l.
• Plaquetas ≥100 x 109 /l.
• Hemoglobina ≥9 g/dl.
• Sodio, potasio, calcio (corregido para albúmina sérica) y magnesio dentro de los límites normales para el centro.
• Función renal adecuada, como demuestra un aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault: Cr.Cl. = 0,85 * ([140 – años de edad]/[Creat. sérica mg/dl]) * (Peso Kg / 72).
• Función hepática adecuada, como demuestra un nivel de bilirrubina ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y un nivel de alanina- aminotransferasa (ALT) y aspartato- aminotransferasa (AST) ≤3 veces el LSN (en caso de metástasis hepáticas, ≤5 veces el LSN).
12. Las pacientes deben presentar enfermedad medible (conforme a los criterios RECIST v.1.1).
13. Mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Las mujeres premenopáusicas deben ser tratadas con análogos de LHRH durante al menos 28 días (si el periodo de tratamiento con análogos de LHRH es menor, los niveles de estrógenos en el rango de estado posmenopáusico deben confirmarse en valores de laboratorio) antes de la incorporación al estudio. El estado premenopáusico o posmenopáusico debe haberse establecido antes de empezar el tratamiento previo con un IA +/- análogo de LHRH en función de la siguiente clasificación:
• El estado posmenopáusico se define por:
a) Ovariectomía bilateral previa.
o
b) Edad >60 años
o
c) Edad <60 años y amenorrea durante 12 meses en
ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica, y FSH y estradiol en el intervalo posmenopáusico.
o
d) Edad <60 años en tratamiento con tamoxifeno o toremifeno antes de iniciar el tratamiento con IA más goserelina, y niveles de FSH y estradiol plasmático en intervalo posmenopáusico.
• El estado premenopáusico se define como todas las mujeres que no cumplan los criterios anteriores.
14. Las pacientes tienen que aceptar no amamantar durante el estudio y en los 3 meses siguientes a la última dosis del tratamiento del estudio.
15. Esperanza de vida superior o igual a 12 semanas.
16. Pacientes que acepten la obtención de muestras de sangre (biopsia líquida) y la obtención optativa de una muestra de tumor metastásico (biopsia) en el momento
de la inclusión y en la progresión (si procede). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study if they meet ANY of the following criteria:
1. Have received radiation therapy or limited-field palliative radiotherapy within two weeks prior to Cycle 1, Day 1, or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities to baseline or grade £ 1 (except alopecia) and/or from whom ≥25% of the bone marrow has been previously irradiated.
2. Have received prior chemotherapy for locally advanced or metastatic disease.
3. Have peripheral neuropathy grade 2 or greater.
4. QTc >480 msec on basal assessments, history of congenital or personal history of long QT syndrome, Brugada syndrome, or Torsade de Pointes (TdP), or uncontrolled electrolyte disorders
5. Child-bearing potential women not using highly effective methods of contraception (contraception should continue during dosing and up to 90 days after study drugs discontinuation).
6. Known hypersensitivity to eribulin, endocrine therapy or its excipients.
7. Other malignancies within the previous two years except adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of cervix or breast.
8. Known uncontrolled metastases to the central nervous system (CNS) or any progressing CNS disease. (Note: Known brain metastases are considered active, if brain imaging during screening demonstrates progression of existing metastases and/or appearance of new lesions compared to brain imaging performed at least four weeks earlier and/or neurological symptoms attributed to brain metastases have not returned to baseline and/or steroids were used for brain metastases within 28 days of randomization)
9. Have a serious concomitant systemic disorder (e.g. active infection including HIV, or cardiac disease) incompatible with the study (at the discretion of investigator)
10. Major surgical procedure (defined as requiring general anaesthesia) or significant traumatic injury within 28 days prior to randomization, or patients who have not recovered from the side effects of any major surgery, or patients that may require major surgery during the course of the study.
11. Have received any anti-cancer biology or investigational treatment within 30 days prior to randomization. |
Se excluirá del estudio a las pacientes si cumplen CUALQUIERA de los criterios siguientes:
1. Haber recibido radioterapia o radioterapia paliativa de campo limitado en las dos semanas previas al día 1 del ciclo 1 o pacientes que no se hayan recuperado de toxicidades relacionadas con la radioterapia hasta el valor inicial o de grado ≤1 (excepto la alopecia) y/o para quienes ≥25 % de la médula ósea se haya irradiado previamente.
2. Haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad localmente avanzada o metastásica.
3. Presencia de neuropatía periférica de grado 2 o superior.
4. QTc >480ms en las evaluaciones iniciales, antecedentes personales o congénitos de síndrome de QT largo, síndrome de Brugada o torsade de pointes (TdP) o trastornos electrolíticos no controlados.
5. Mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que no utilizan métodos anticonceptivos de alta eficacia (la anticoncepción deberá continuar durante la administración y hasta 90 días después de la
suspensión de los fármacos del estudio).
6. Hipersensibilidad conocida a eribulina, a terapia endocrina o a sus excipientes.
7. Otras neoplasias malignas en los dos años anteriores,
excepto carcinoma basocelular o espinocelular, o carcinoma in situ del cuello uterino o la mama, tratados de forma apropiada.
8. Metástasis conocidas no controladas en el sistema nervioso central (SNC) o cualquier progresión de la enfermedad en el SNC. (Nota: Las metástasis cerebrales conocidas se consideran activas si las imágenes cerebrales realizadas durante la selección demuestran progresión de las metástasis existentes y/o aparición de lesiones nuevas en comparación con las imágenes cerebrales realizadas al menos cuatro semanas antes y/o los síntomas neurológicos atribuidos a las metástasis cerebrales no han vuelto al nivel inicial y/o se utilizaron corticoesteroides para las metástasis cerebrales en los 28 días previos a la aleatorización).
9. Pacientes con una afección sistémica concomitante grave (p.ej., infección activa, incluido el VIH, o cardiopatía) incompatible con el estudio (a discreción del investigador).
10. Intervención quirúrgica mayor (definida como aquella que requiere anestesia general) o lesión traumática significativa en los 28 días previos a la aleatorización, o pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de una intervención quirúrgica mayor, o pacientes que puedan necesitar cirugía mayor durante el curso del estudio.
11. Haber recibido algún tratamiento antineoplásico biológico o en investigación en los 30 días anteriores a la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The overall response rate (ORR) in the eribulin + ET arms, defined as the proportion of patients with best overall response of confirmed complete response or partial response based on local investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) criteria v. 1.1 |
| La tasa de respuesta global (TRG) en los grupos de eribulina + ET, definida como el porcentaje de pacientes que como mejor respuesta global presentan respuesta completa o respuesta parcial confirmada según la evaluación del investigador local de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to disease progression |
| Desde la randomización hasta progresión de la enfermedad |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
• The progression-free survival (PFS) for patients treated with endocrine therapy alone or in combination with eribulin is defined as the time from randomization until death by any cause or objective tumor progression based on local investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) criteria v. 1.1.
• The PFS-2, in the eribulin and the eribulin + ET arms, defined as the time from the randomization to the second disease progression or death, i.e., PFS after the next line of treatment, based on local investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) criteria v. 1.1.
• The overall response rate (ORR) in the eribulin arm, defined as the proportion of patients with best overall response of confirmed complete response or partial response based on local investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) criteria v. 1.11.
• The duration of response (DOR) in the eribulin and the eribulin + ET arms, defined as the time from the start of the treatment to disease progression based on local investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) criteria v. 1.1.
• The clinical benefit rate (CBR) in the eribulin and the eribulin + ET arms, defined as the proportion of patients with no disease progression after 6 months of therapy, based on local investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) criteria v. 1.1.
• The overall survival (OS) in the eribulin and the eribulin + ET arms, defined as the length of time that patients remain alive from the start of treatment (OS will be collected at the end of the study).
• Maximum Tumor shrinkage, defined as the percentage of tumor shrinkage from baseline (obtained from the sum of the largest diameters of the target lesions), based on local investigator’s assessment according to RECIST criteria guidelines (version 1.1).
Safety:
Toxicity profile, patient safety and AEs will be assessed using the NCI CTCAE v.4.0.3. Grade 3 and 4 AEs and SAEs will be evaluated to determine the safety and tolerability of eribulin treatment alone and in combination with endocrine therapy. |
Eficacia:
✓ La mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) en los grupos de eribulina y de eribulina + ET. La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa o la progresión objetiva del tumor, según la evaluación del investigador local de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
✓ La SSP-2 en los grupos de eribulina y eribulina + ET se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la segunda progresión o la muerte esto es SSP tras la siguiente línea de tratamiento según la evaluación del investigador local de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
✓ La tasa de respuesta global (TRG) en el grupo de eribulina, definida como el porcentaje de pacientes con mejor respuesta global de respuesta completa o respuesta parcial confirmada según la evaluación del investigador local de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
✓ La duración de la respuesta (DR) en los grupos de eribulina y de eribulina + ET, definida como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, según la evaluación del investigador local de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.11.
✓ La tasa de beneficio clínico (TBC) en los grupos de eribulina y de eribulina + ET, definida como el porcentaje de pacientes sin progresión de la enfermedad después de 6 meses de tratamiento, según la evaluación del investigador local de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
✓ La supervivencia global (SG) en los grupos de eribulina y de eribulina + ET, definida como el tiempo en que las pacientes siguen vivas desde el inicio del tratamiento (la SG se obtendrá al final del estudio).
✓ Reducción máxima del volumen tumoral, definida como el porcentaje de reducción tumoral con respecto al valor inicial (obtenido a partir de la suma de los diámetros mayores de las lesiones diana), según la evaluación del investigador local de acuerdo con las pautas de los criterios RECIST (versión 1.1).
Seguridad:
El perfil de toxicidad, la seguridad de las pacientes y los AA se evaluarán usando los CTCAE del NCI versión 4.0.3. Se evaluarán los AAG y AA de grado 3 y 4 para determinar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con eribulina en monoterapia y en combinación con hormonoterapia. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to disease progression |
| Desde la randomización hasta progresión de la enfermedad |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Eribulina en combinación con terapia endocrina |
| Eribulin in combination with endoncrine therapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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