| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Staphylococcus aureus pneumonia |
| Neumonía por Staphylococcus aureus |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pneumonia caused by bacteria Staphylococcus aureus |
| Neumonía causada por la bacteria Staphylococcus aureus |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10035734 |
| E.1.2 | Term | Pneumonia staphylococcal |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy:
To assess the difference in Clinical Cure rates between SOC alone and SOC with AR-301 at Day 21. Stringent Clinical Cure criteria have been defined in collaboration with clinical experts in the field.
Safety:
To assess the clinical safety and tolerability of AR-301 in the study population. |
Eficacia:
Evaluar la diferencia en las tasas de curación clínica entre el TR solo y el TR con AR-301 el día 21. En colaboración con expertos clínicos en este campo, se han definido una serie de criterios rigurosos de curación clínica.
Seguridad:
Evaluar la seguridad clínica y la tolerabilidad del AR-301 en la población estudiada. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy:
assess the difference the following clinical outcomes between SOC alone and SOC with AR-301:
_Clinical Cure
_Mortality
_Respiratory functional assessment
_Overall clinical status
_Health economics
_Pharmacokinetics
Safety:
To assess the immunogenicity of AR-301.
Microbiological Efficacy:
To assess the difference in eradication of index S. aureus at Day 21 and Day 28. |
Eficacia:
Evaluar la diferencia en los siguientes resultados clínicos entre el TR solo y el TR con AR-301:
_Curación clínica
_Mortalidad
_Evaluación funcional respiratoria
_Estado clínico general
_Economía sanitaria
_Farmacocinética
Seguridad:
Evaluar la inmunogenicidad del AR-301
Eficacia microbiológica:
Evaluar la diferencia en la erradicación del S. aureus de referencia el día 21 y el 28 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Two PK analyses will be performed to assess the PK profile of AR-301 in the target study patient population. The pharmacokinetics of AR-301 will be assessed using a population PK (compartmental modeling) approach as well as a non-compartmental analysis approach. In a PK sub-study (“Full PK”), approximately 16 study patients who provide consent will be assessed at approximately 10 timepoints. In the remaining study patients, a sparse sampling strategy (“Sparse PK”) will be implemented at approximately 4 timepoints obtained from each study patient. A compartmental population PK model will be developed using the PK data collected from the full and the sparse samples. PK parameters will be estimated as well as between-study patient or inter-individual variability (IIV) and residual variability (RV). The effects of select factors describing the characteristics of sub-populations of interest (e.g., high or low bacterial load, cause of admission [trauma or non-trauma]) on the PK of AR-301 will be assessed via covariate analysis. In addition to the population PK evaluation, non-compartmental analysis of the PK sub-study data will be performed. |
| Se harán dos análisis FC para evaluar el perfil FC del AR-301 en la población destinataria de pacientes del estudio. La farmacocinética del AR-301 se evaluará con un método de FC poblacional (modelización compartimental) y con un método de análisis no compartimental. En un subestudio de la FC (en adelante, «FC completa»), se evaluará en unos 10 puntos temporales a aproximadamente 16 pacientes que presten su consentimiento. En los demás pacientes del estudio, se aplicará una estrategia de muestreo disperso (en lo sucesivo, «FC dispersa») en unos cuatro puntos temporales, con todos los pacientes participantes. Se elaborará un modelo de FC poblacional compartimental con los datos FC recogidos de las muestras completas y dispersas. Se estimarán los parámetros FC, así como la variabilidad entre pacientes o interindividual (VII) y la variabilidad residual (VR). Los efectos que ejerzan en la FC del AR-301 una serie de factores escogidos que describan las características de las subpoblaciones de interés (por ejemplo, carga bacteriana alta o baja, o motivo del ingreso [traumático o no traumático]) se evaluarán mediante un análisis covariante. Además de evaluarse la FC poblacional, se practicará un análisis no compartimental de los datos del subestudio FC. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written Informed Consent given by the patient or, if not possible, by a legally acceptable representative and/or an independent physician as authorized by the competent ethics committee (EC) or independent review board (IRB) and local regulations.
2. To be at least 18 years of age.
For Taiwan: To be at least 20 years of age.
For South Korea: To be at least 19 years of age.
3. Treated in an ICU at the time of enrollment.
4. Endotracheal tube in place (tracheostomy is allowed),
5. The patient is mechanically ventilated for at least 48 hours.
6. Diagnosis of pneumonia based on the following criteria (a, b, and c, all must be met):
a. One definitive chest X-ray diagnostic of pneumonia within 48 hours.
b. Hypoxemia based on at least one of the following measurements criteria:
i. PaO2/FiO2 < 250 mmHg (at sea level or equivalent for significant elevations above sea level) while intubated and mechanically ventilated, as one or more measures within ≤ 48 hours prior to randomization, or
ii. PaO2 < 60 mmHg (at sea level or equivalent for significant elevations above sea level) while intubated and mechanically ventilated, as one or more measures within ≤ 48 hours prior to randomization.
c. At least one of the following signs:
i. Documented fever (e.g., body temperature greater than or equal to 38º Celsius).
ii. Hypothermia (e.g., core body temperature less than or equal to 35º Celsius).
iii. Total peripheral white blood cell (WBC) count greater than or equal to 10,000 cells/μL (or mm3).
iv. Leukopenia with total WBC less than or equal to 4,500 cells/μL (mm3).
v. Greater than 15 percent immature neutrophils (bands) noted on peripheral blood smear.
7. Documented pulmonary infection with S. aureus obtained by BAL, mini-BAL, ETA (collectively ‘airway specimen’). More than one pathogen allowed, if S. aureus is regarded as a pneumonia causing pathogen requiring S. aureus targeting antibiotic therapy. |
1. Prestación de consentimiento informado por escrito por el paciente del estudio o, si no es posible, por un representante legal de dicho paciente o un médico independiente o consejo médico independiente (CMI), según lo autorice el comité de ética (CE) competente o una junta de revisión independiente (JRI) y la normativa del país.
2. Edad mínima de 18 años.
Solo para Taiwán: Edad mínima de 20 años.
3. Tratamiento en la UCI en el momento de la inscripción.
4. Presencia de cánula endotraqueal (se permite una traqueostomía).
5. Ventilación mecánica del paciente durante al menos las 48 horas anteriores al diagnóstico de neumonía.
6. Diagnóstico de neumonía basado en los criterios siguientes (a, b y c; deben cumplirse todos):
a. Una radiografía definitiva obtenida en las 48 horas anteriores que confirme el diagnóstico de neumonía.
b. Hipoxemia basada en al menos una de las siguientes determinaciones o criterios:
i. empeoramiento del PaO2/FiO2 hasta <250 mmHg (al nivel del mar o equivalente, en el caso de tomarse a altitudes considerablemente superiores al nivel del mar) durante la intubación y la ventilación mecánica, de acuerdo con una o más determinaciones practicadas ≤ 48 horas antes de la aleatorización, o bien
ii. empeoramiento de la PaO2 hasta <60 mmHg (al nivel del mar o equivalente, en el caso de tomarse a altitudes considerablemente superiores al nivel del mar) durante la intubación y la ventilación mecánica, de acuerdo con una o más determinaciones practicadas ≤ 48 horas antes de la aleatorización.
c. Al menos uno de los signos siguientes:
i. Fiebre confirmada (es decir, temperatura corporal superior o igual a 38 °C).
ii. Hipotermia (es decir, temperatura central inferior o igual a 35 °C).
iii. Cifra total de leucocitos periféricos superior o igual a 10 000 células/µl (o mm3).
iv. Leucopenia con una cifra total de leucocitos inferior o igual a 4500 células/µl (mm3).
v. Observación de una cifra de neutrófilos inmaduros (cayados) superior al 15 % en un frotis de sangre periférica.
7. Infección pulmonar confirmada por S. aureus tomado mediante lavado broncoalveolar (LBA), mini-LBA o aspiración o aspirado endotraqueales (AET) (denominados colectivamente «muestra tomada de las vías respiratorias»). Se permite más de un patógeno si se considera a S. aureus como el principal causante de la neumonía. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The subject is unlikely to survive for the study duration despite delivery of adequate antibiotics and supportive care for treatment of S. aureus pneumonia.
2. Effective antibacterial drug therapy for the index pneumonia administered continuously for more than 72 hours prior to initiation of study treatment. Effective antibiotics include intravenous (IV) and/or oral medications typically used to treat S. aureus.
3. Plasmapheresis (ongoing or planned), extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) or any procedure that would remove/filter out the monoclonal antibody (mAb)/study drug.
4. Immunocompromised patients due to, but not limited to the following:
a. HIV / AIDS who are not stable under medication and/or most recent CD4 < 200
b. Expected neutropenia due to chemotherapy
c. Absolute neutrophil count less than 500/μL (mm3)
d. Organ transplant requiring systemic immunosuppressive therapy within the past 6 months.
e. Chronic administration of systemic corticosteroids, defined as > 40 mg of prednisone or
equivalent per day administered within 14 days prior to the first dose of study drug.
5. Known hereditary complement deficiency.
6. Liver dysfunction with a Child Pugh C score > 9 (Child Pugh score of A or B are acceptable at discretion of the Principal Investigator [PI]).
7. Pulmonary disease that precludes evaluation of a therapeutic response (such as lung cancer resulting in bronchial obstruction or on the same side as the pneumonia, active tuberculosis, cystic fibrosis, granulomatous disease, fungal pulmonary infection, lung abscess, pleural empyema or post obstructive pneumonia). Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is not
an exclusion criterion.
8. Patient has received IV immunoglobulin therapy within 3 months prior to the Screening
Visit.
9. Any woman of child-bearing potential (WOCBP) who does not have a negative pregnancy test result at Screening using SERUM or URINE testing based on Beta-subunit human chorionic gonadotropin (HCG) standard tests and methods from the local laboratory. Nonpregnant with confirmation via local laboratory testing is required. Lactating women are also excluded. Women who are post-menopausal as evidenced by the absence of menstruation for at least 1 year are eligible; the date of last menstruation is to be recorded in the study files unless post-menopausal status is obvious due to age.
10. Any sexually active subject who is unwilling to use acceptable methods of contraception for 120 days after dosing. WOCBP must agree to use an effective method of birth control (e.g., prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, barrier methods, abstinence) or male partner sterilization alone for the duration of the study and for at least 120 days after dosing. Males with female partners of reproductive potential must agree to practice abstinence or to use a condom (male) plus an additional barrier method (female partner) of contraception for the duration of the study and for at least
120 days after dosing.
11. Known lack of treatment compliance from prior studies or ongoing medical care based on medical records and Principal Investigator’s judgment and/or the capacity of the patient to comply with all study requirements.
12. Any medical, psychological, cognitive, social or legal conditions that would interfere in the ability to give an Informed Consent OR the absence of a legally acceptable representative of the patient or independent physician allowed and able to give consent on his/her behalf.
13. Participation as a subject in another interventional study within 30 days prior to the first dose of study treatment, or planned participation in such a study during the study or within 30 days of its completion by the patient. Patients who are not receiving/have not received interventional active study drug (e.g. placebo) or medications/procedures except for SOC within the timeframe described above are eligible for this protocol. Patients who participate in observational or epidemiological studies are also eligible provided this does not interfere with their capacity or the capacity of the study staff to comply with all study requirements. |
1. Improbabilidad de que el paciente del estudio sobreviva hasta el final de la investigación a pesar de la administración de suficientes antibióticos y tratamiento sintomático para la NAR por S. aureus.
2. Tratamiento farmacológico antibacteriano eficaz para la neumonía de referencia administrado de manera continuada durante más de 72 horas antes del inicio del tratamiento del estudio. Los antibióticos eficaces son aquellos medicamentos administrados por vía intravenosa (i.v.) u oral que se emplean de ordinario para el tratamiento de S. aureus.
3. Plasmaféresis (en curso o prevista), oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) o cualquier técnica que fuera a eliminar o filtrar el anticuerpo monoclonal (AcM) o fármaco del estudio.
4. Pacientes inmunodeprimidos debido a alguno de los siguientes factores (a título indicativo y no limitativo):
a. VIH o sida que no estén estables con medicación, o determinación más reciente de CD4 <200, o ambas cosas.
b. Previsión de neutropenia a causa de una quimioterapia.
c. Cifra absoluta de neutrófilos inferior a 500/μL (mm3).
d. Trasplante de órganos que haya requerido tratamiento inmunosupresor sistémico en los seis meses anteriores.
e. Administración crónica de corticosteroides sistémicos, definida como >40 mg de prednisona o equivalente al día administrados dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco investigado.
5. Deficiencia hereditaria del complemento conocida.
6. Disfunción hepática con una puntuación de Child y Pugh de C >9 (una puntuación de A o B resultará aceptable según el juicio del investigador principal).
7. Enfermedad pulmonar que impida la evaluación de una respuesta terapéutica (como un cáncer de pulmón que cause obstrucción bronquial o que esté presente en el mismo lado que la neumonía; tuberculosis activa, fibrosis quística, enfermedad granulomatosa, micosis pulmonar, absceso pulmonar, empiema pulmonar o neumonía postobstructiva). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) no constituye un criterio de exclusión.
8. Recepción por parte del paciente del estudio de tratamiento con inmunoglobulinas por vía intravenosa dentro de los tres meses anteriores a la visita de selección.
9. Cualquier mujer que tenga la posibilidad de quedar embarazada que no presente un resultado negativo en la prueba de embarazo en la selección, prueba que se realizará en suero u orina, de acuerdo con los análisis y métodos habituales que practique el laboratorio local sobre la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (GCh). En estas mujeres sería preferible llevar a cabo una detección sistemática del embarazo en suero cuando resultase posible. Es necesario que no haya embarazo, confirmado mediante pruebas llevadas a cabo por el laboratorio local. Quedan excluidas también las mujeres lactantes. Son aptas para participar aquellas que se encuentren en la posmenopausia, demostrada por la ausencia de menstruación durante al menos un año; la fecha del último menstruo debe registrarse en los expedientes del estudio, a menos que el estado posmenopáusico resulte obvio en razón de la edad de la mujer.
10. Cualquier paciente que mantenga relaciones sexuales y no esté dispuesto a emplear métodos anticonceptivos aceptables durante los 120 días posteriores a la administración de la dosis. Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben acceder a usar un anticonceptivo eficaz (por ejemplo, anticonceptivos orales con receta, inyecciones anticonceptivas, parche anticonceptivo, dispositivo intrauterino, métodos de barrera o abstinencia) o bien ha de recurrirse a la sola esterilización de la pareja; ello mientras dure el estudio y al menos en los 120 días posteriores a la administración de la dosis. Los varones que tengan parejas de sexo femenino con capacidad reproductiva han de acceder a practicar la abstinencia o usar preservativo (masculino) más otro método anticonceptivo de barrera (pareja de sexo femenino) mientras dure el estudio y al menos en los 120 días posteriores a la administración de la dosis.
11. Falta de cumplimiento terapéutico conocida según la historia clínica del paciente y el criterio del IP.
12. Cualquier alteración médica, psíquica o cognitiva o cualquier situación social o legal que fuera a interferir en la capacidad de prestar consentimiento informado o ausencia de representante legal o lo que autorice la normativa del país.
13. Participación como paciente en otro estudio intervencionista dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento investigado, o previsión de participación en tal estudio durante la presente investigación o dentro de los 30 días posteriores a la finalización de esta. Serán aptos los pacientes que no estén recibiendo ni hayan recibido un fármaco investigado activo de intervención ni se hayan sometido a tratamiento con medicamentos o técnicas de esta índole. También resultan aptos los que participen en estudios de observación o epidemiológicos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Clinical Efficacy endpoints:
The proportion of patients with Clinical Cure at Day 21.
Microbiological Endpoints:
1. Microbiological outcome of the index S. aureus pneumonia based on the data provided by the local microbiology laboratory.
2. Eradication of S. aureus at Day 21 and Day 28.
Safety Endpoints:
1. Assessment of clinical adverse events,
2. Assessment of clinical laboratory safety tests,
3. Assessment of immunogenicity to AR-301. |
Objetivo principal de eficacia clínica:
Proporción de pacientes que presenten curación clínica el día 21.
Criterios de valoración microbiológicos:
1. Resultado microbiológico de la neumonía por S. aureus de referencia en función de los datos proporcionados por el laboratorio local de microbiología.
2. Erradicación de S. aureus los días 21 y 28.
Criterios de valoración de seguridad:
1. Evaluación de los acontecimientos adversos clínicos.
2. Evaluación de los análisis clínicos de seguridad.
3. Evaluación de la inmunogenicidad frente al AR-301. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinical Cure of pneumonia will be assessed daily by the investigator. “Clinical Cure” rates will be analyzed on Day 7, 14, 21 (primary efficacy endpoint) and 28.
Clinical safety assessments will be performed on an ongoing basis while predefined laboratory assessments will be performed at baseline, and thereafter at Day 4, 7, 14, 21, and 28. |
El investigador evaluará diariamente la curación clínica de la neumonía. Las tasas de "curación clínica" se analizarán los días 7, 14, 21 (criterio de valoración principal de eficacia) y 28.
Las evaluaciones de seguridad clínica se realizarán de forma continua, mientras que las evaluaciones de laboratorio predefinidas se realizarán al inicio y, posteriormente, en los días 4, 7, 14, 21 y 28. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Clinical Efficacy Endpoints:
1. Proportion of patients with Clinical Cure at Day 14
2. Proportion of patients with Clinical Cure at Day 28
3. All-cause mortality
4. Pneumonia-related mortality
5. Proportion of patients with Clinical Cure at Day 7
6. Change from baseline in respiratory functional assessment.
7. Mean change from baseline in overall clinical status measured by SOFA scores
8. Health economics |
Criterios de valoración secundarios de eficacia clínica:
1. Proporción de pacientes que presenten curación clínica el día 14.
2. Proporción de pacientes que presenten curación clínica el día 28.
3. Mortalidad por cualquier causa.
4. Mortalidad relacionada con la neumonía.
5. Proporción de pacientes que presenten curación clínica el día 7.
6. Cambio desde el inicio en la evaluación funcional respiratoria
7. Cambio medio desde el inicio en el estado clínico general, cuantificado mediante puntuaciones SOFA.
8. Economía sanitaria |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary efficacy and health economics endpoints will be assessed in a similar manner during the 28-day period, daily when possible (e.g., time on mechanical ventilation, including if tracheostomy is in place; time on supplemental oxygenation; measures of respiratory health such as changes in PaO2/FiO2, using arterial blood gases (ABG) and/or pulse oximetry measurements), or upon occurrence (e.g., duration of intubation with ventilation, or duration of mechanical ventilation if tracheostomy is in place, duration of stay in the ICU, duration of hospitalization, antibiotic utilization). |
| Los criterios de valoración secundarios de eficacia y economía de la salud se evaluarán de manera similar durante el período de 28 días, diariamente cuando sea posible (p. ej., tiempo de ventilación mecánica, incluso si está hecha la traqueotomía; tiempo de oxigenación suplementaria; medidas de salud respiratoria como cambios en PaO2 / FiO2, usando gases en sangre arterial (ABG) y / o mediciones de oximetría de pulso), o al ocurrir (p. ej., duración de la intubación con ventilación, o duración de la ventilación mecánica si la traqueotomía está hecha, duración de la estancia en la UCI, duración de la hospitalización, utilización de antibióticos). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Belgium |
| Brazil |
| China |
| Estonia |
| France |
| Georgia |
| India |
| Israel |
| Latvia |
| Mexico |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente (LVLS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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