| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) |
| stéatohépatite non alcoolique (NASH) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Accumulation of fat in the liver |
| Accumulation de graisse dans le foie |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029530 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic fatty liver |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To evaluate change in alanine aminotransferase (ALT) levels
- To evaluate the safety and tolerability of EDP-305
|
- Évaluer la variation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT)
- Évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance d'EDP-305 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of EDP-305 on liver fat
- To evaluate the effect of EDP-305 on fibrosis (liver stiffness)
- To evaluate the effect of EDP-305 on noninvasive liver fibrosis markers
- To evaluate the effects of EDP-305 on lipids
- To evaluate the effects of EDP-305 on glucose metabolism
- To evaluate the effects of EDP-305 on inflammatory markers
- To evaluate the pharmacokinetics (PK) of EDP-305 and its metabolites in plasma
- To evaluate the effect of EDP-305 on body weight
- To evaluate the effect of EDP-305 on waist to hip (WTH) ratio
- To evaluate the pharmacodynamics of EDP-305
|
- Évaluer l'effet d'EDP-305 sur le gras hépatique
- Évaluer l'effet d'EDP-305 sur la fibrose (raideur hépatique)
- Évaluer l'effet d'EDP-305 sur les marqueurs non invasifs de fibrose
hépatique
- Évaluer les effets d'EDP-305 sur les lipides
- Évaluer les effets d'EDP-305 sur le métabolisme du glucose
- Évaluer les effets d'EDP-305 sur les marqueurs inflammatoires
- Évaluer la pharmacocinétique (PK) d'EDP-305 et de ses métabolites
dans le plasma
- Évaluer l'effet d'EDP-305 sur le poids corporel
- Évaluer les effets d'EDP-305 sur le rapport taille/hanches (RTH)
- Évaluer la pharmacodynamique d'EDP-305 |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects of any ethnic origin between the ages of 18 and 75 years, inclusive
2. Male or female with presence of NASH by:
- Histologic evidence on a historical liver biopsy within 24 months of Screening consistent with NASH with fibrosis (no cirrhosis), and elevated ALT at Screening
OR
- Phenotypic diagnosis of NASH based on elevated ALT and diagnosis of T2DM or pre-diabetes
AND
- Screening MRI PDFF with >8% steatosis
3. Body mass index (BMI) >25 kg/m2. NOTE: for Asian-Americans, BMI >23 kg/m2
4. Subjects must have Screening laboratory values for Hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-HCV antibodies and HCV RNA, and Human Immunodeficiency Virus (HIV) 1 and 2 antibodies (Ab) as seronegative.
5. Female subjects of childbearing potential must agree to use two effective methods of contraception from the date of Screening until 90 days after the last dose of EDP-305.
6. All male participants who have not had a vasectomy must use effective contraception from Day −1 to 90 days after their last dose of study drug.
7. Male subjects must agree to refrain from sperm donation from the date of Screening until 90 days after their last dose of study drug.
8. Subject must be willing and able to adhere to the assessments, visit schedules, prohibitions and restrictions, as described in this protocol.
|
1. Homme ou femme de toute origine ethnique entre 18 et 75 ans inclus.
2. Homme ou femme atteint(e) de NASH documentée comme suit :
•Signes histologiques sur une biopsie du foie effectuée dans les 24 mois
précédant la sélection et indiquant une NASH avec fibrose (pas de
cirrhose), et taux d'ALAT élevé à la sélection.
OU
•diagnostic phénotypique de NASH basé sur un taux élevé d'ALAT et
diagnostic de diabète sucré de type 2 (DST2) ou de prédiabète
ET
•MRI PDFF à la sélection avec > 8 % de stéatose.
3.Indice de masse corporelle (IMC) > 25 kg/m2. REMARQUE : pour les
Américains d'origine asiatique, IMC > 23 kg/m2.
4.À la sélection, les patients doivent être séronégatifs à l'antigène de
surface de l'hépatite B (Ag Hbs), à l'anticorps anti-VHC, à l'ARN du VHC,
et à l'anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de types
1 et 2
5.Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux
méthodes de contraception efficaces à compter de la date de la sélection
et jusqu'à 90 jours après la dernière administration d'EDP-305.
6.Tous les participants de sexe masculin n'ayant pas subi de vasectomie
doivent utiliser une méthode de contraception efficace à compter du jour
-1 et jusqu'à 90 jours après la dernière administration du médicament de
l'étude.
7.Les patients masculins doivent accepter de s'abstenir de faire don de
leur sperme à compter de la date de la sélection et jusqu'à 90 jours
après la dernière administration du médicament de l'étude.
8.Les patients doivent accepter et pouvoir se conformer aux évaluations,
au calendrier des visites, aux interdictions et aux restrictions figurant
dans le protocole. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Laboratory Screening Results:
- Total bilirubin >ULN (normal range 0.2–1.2 mg/dL)
- Total white blood cells (WBC) <3,000 cells/mm3
- Absolute neutrophil count (ANC) <1,500 cells/mm3
- Platelet count <140,000/mm3
- Prothrombin time (international normalized ratio, INR)>1.2
- Creatine kinase above the upper limit of normal (ULN) except when in relation with intense exercise
- Serum creatinine >2 mg/dL or clearance creatinine <60 ml/min (based on Cockroft Gault method)
2. Known history of alpha-1-antitrypsin deficiency
3. Use of an experimental treatment for NASH within the past 6 months
4. Prior use and/or concurrent treatment with obeticholic acid
5. Use of immunosuppressant (eg, corticosteroids) for more than 2 weeks in duration within 1 year prior to Screening and during the course of the study
6. Use of experimental or unapproved drugs within a year of Screening
7. Any other condition(s) (including cardiovascular diseases) that would compromise the safety of the subject or compromise the quality of the clinical study, as judged by the Principal Investigator
8. Pregnant or nursing females
9. Recipients of liver or other organ transplantation or anticipated need for orthotropic organ transplantation in one year as determined by a Model for End-Stage Liver Disease Score ≥15
10. Clinical suspicion of advanced liver disease or cirrhosis
11. Coexisting liver or biliary diseases, such as primary sclerosing cholangitis, choledocholithiasis, acute or chronic hepatitis, autoimmune hepatitis, alcoholic liver disease, acute infection of bile duct system or gall bladder, history of gastrointestinal bleeding (secondary to portal hypertension), cirrhosis
12. Suspicion of cancer (eg, liver cancer) with the exception of basal cell carcinoma that has been resected
13. Cirrhosis with or without complications, including history or presence of: spontaneous bacterial peritonitis, hepatocellular carcinoma, bilirubin >2 × ULN
14. Hepatorenal syndrome (type I or II) or Screening serum creatinine > 2 mg/dL (178 μmol/L)
15. Prior variceal hemorrhage, uncontrolled encephalopathy, Child-Pugh Class A, B, and C, esophageal varices, or refractory ascites within the previous 6 months of Screening
16. Any condition possibly affecting drug absorption (eg, gastrectomy <3 years prior to Screening)
17. History of regular alcohol consumption exceeding 14 drinks/week for females and 21 drinks/week for males within 6 months of Screening.
18. Subject has received an investigational agent or vaccine within 30 days, or a biological product within 3 months or 5 elimination half-lives (whichever is longer) prior to the planned intake of study drug.
19. Clinically significant electrocardiogram abnormalities or QTcF greater than 450 ms for males and 470 ms for females at either Screening or Baseline, or any prior history of QT abnormality
20. Use of cytochrome P450 (CYP)3A4 and P-glycoprotein (P-gp) inducers and inhibitors within 14 days prior to the first dose of study medication and throughout study duration
21. Use of a new statin regimen from Screening and throughout study duration.
22. Current use of fibrates.
23. Clinically significant history of drug sensitivity or allergy, as determined by the PI
24. Uncontrolled diabetes mellitus (ie, HbA1c ≥9% or higher) 60 days prior to Day 1
25. Use of a new antidiabetic regimen from Screening and throughout study duration
26. Subjects with contraindications to MRI imaging, or not being able to have the MRI performed |
1.Résultats biologiques à la sélection :
•Bilirubine totale au-dessus de laLSN (plage normale 0,2 à 1,2 mg/dl).
•Nombre total de globules blancs < 3000cellules/mm3.
•Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1 500 cellules/mm3.
•Numération des plaquettes < 140 000/mm3.
•Temps de Quick (INR) > 1,2.
•Créatine kinase au-dessus de la LSN sauf lorsque ce taux est en rapport
avec une activité physique intense.
•Créatinine sérique >2 mg/dl ou clairance de la créatinine < 60 ml/min
(sur la base de la méthode de Cockroft Gault).
ntécédents connus de déficit en alpha-1-antitrypsine.
2.Antécédents connus de déficit en alpha-1-antitrypsine.
3.Recours à un traitement expérimental contre la NASH au cours des 6
derniers mois.
4.Traitement antérieur ou traitement simultané par acide obéticholique
(AOC).
5.Recours à un immunosuppresseur (par ex., des corticoïdes) pendant
plus de deux semaines dans l'année précédant la sélection et au cours de
l'étude.
6.Recours à des médicaments expérimentaux ou non autorisés dans
l'année précédant la sélection.
7.Toute autre affection (y compris les maladies cardiovasculaires) qui,
de l'avis de l'investigateur principal (IP), compromettrait la sécurité du
patient ou compromettrait la qualité de l'étude clinique.
8.Femmes enceintes ou qui allaitent.
9.Receveurs de foie ou autre organe, ou nécessité anticipée d'une
transplantation orthotopique d'ici un an, selon un score MELD (Model for
End-Stage Liver Disease) ≥ 15.
10.Suspicion clinique d'hépatopathie avancée ou de cirrhose.
11.Maladie hépatique ou biliaire concomitante, telle que cholangite
sclérosante primitive (CSP), cholédocholithiasis, hépatite aigüe ou
chronique, hépatite auto-immune, hépatopathie alcoolique, infection
aigüe de la voie biliaire principale ou de la vésicule biliaire, antécédents
de saignement gastro-intestinal (secondaire à une hypertension
portale), cirrhose.
12.Suspicion de cancer (par ex., cancer du foie), à l'exception d'un
carcinome basocellulaire qui a été réséqué.
13.Cirrhose avec ou sans complications, y compris antécédents ou
présence de péritonite bactérienne spontanée, carcinome
hépatocellulaire, bilirubine > 2 × LSN.
14.Syndrome hépatorénal (de type I ou II) ou créatinine sérique à la
sélection > 2 mg/dl (178 μmol/l).
15.Hémorragie variqueuse antérieure, encéphalopathie non contrôlée,
Child-Pugh de classe A, B ou C, varices oesophagiennes ou ascite
réfractaire dans les six mois précédant la sélection (définie comme la
date de signature du formulaire de consentement éclairé).
16.Toute maladie susceptible d'influer sur l'absorption des médicaments
(par ex., gastrectomie moins de trois ans avant la sélection).
17.Antécédents de consommation d'alcool régulière excédant 14
verres/semaine pour les femmes et 21 verres/semaine pour les
hommes, au cours des six mois précédant la sélection. Un verre équivaut
à 150 ml de vin, 360 ml de bière ou 45 ml de spiritueux.
18.Le patient a reçu un agent expérimental ou un vaccin au cours des 30
jours précédents, ou un produit biologique au cours des trois mois ou
cinq demi-vies d'élimination (l'échéance la plus longue prévalant),
précédant la date prévue d'administration du médicament de l'étude.
19.Anomalies cliniquement significatives à l'électrocardiogramme (ECG)
ou QTcF supérieur à 450 ms pour les hommes et 470 ms pour les
femmes, soit à la sélection, soit à l'entrée dans l'étude, ou tout
antécédent d'anomalie de l'intervalle QT.
20.Recours à des inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P450
(CYP)3A4 et de la P-glycoprotéine (P-gp) dans les 14 jours précédant la
première administration du médicament de l'étude et pendant toute la
durée de l'étude.
21.Recours à un nouveau traitement par statines à compter de la
sélection et pendant toute la durée de l'étude.
22.Utilisation en cours de fibrates
24.Diabète sucré non contrôlé (à savoir HbA1c ≥ 9 % ou plus) 60 jours
avant le jour 1.
25.Recours à un nouveau traitement antidiabétique à compter de la
sélection et pendant toute la durée de l'étude
26.Patients présentant des contre-indications à l'IRM ou ne pouvant pas
réaliser un examen par IRM. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Change from baseline in ALT levels at Week 12
- Frequency of adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), and AEs leading to discontinuation through Week 12
|
•Variation des taux d'ALAT entre l'entrée dans l'étude et la semaine 12
•Fréquence d'événements indésirables (EI), d'événements indésirables
graves (EIG) et d'EI entraînant un retrait de l'étude jusqu'à la semaine
12 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from Baseline in percentage of fat in the liver as assessed by magnetic resonance imaging-estimated proton density fat fraction (MRI PDFF) at Week 12
- Change from Baseline in liver stiffness as assessed by magnetic resonance elastography (MRE) at Week 12
- Change from Baseline of noninvasive liver fibrosis markers (Enhanced Liver Fibrosis [ELF] panel) and PRO C3 at Week 12
- Change from Baseline in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Fibrosis Score (NFS), AST to Platelet Ratio Index (APRI), and fibrosis 4 (FIB-4) at Week 12
- Change form Baseline in triglycerides (TG), total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), adiponectin and apolipoproteins (Apo)A1, B, C3 at Week 12
- Change from Baseline in fasting glucose and insulin, homeostasis model assessment (HOMA) index (in nondiabetic subjects) and glycated hemoglobin (HbA1c) in subjects with Type 2 diabetes mellitus (T2DM) at Week 12
- Change from Baseline in fibrinogen, CRP, IL6, IL1β, TNF-α, TNF-β , alpha2 macroglobulin and haptoglobin levels at Week 12
- Pharmacokinetic parameters of EDP-305 (and metabolites): Cmax, tmax, and AUClast
- Change from Baseline in body weight at Week 12
- Change in WTH ratio at Week 12
- Pharmacodynamic parameters of EDP-305: FGF19, C4, and bile acid (BA) at Week 12 |
•Variation du pourcentage de gras dans le foie entre l'entrée dans
l'étude et la semaine 12, évalué par la fraction graisseuse en densité
protonique estimée par imagerie par résonance magnétique (MRI PDFF)
•Variation de la raideur hépatique entre l'entrée dans l'étude et la
semaine 12, évaluée par élastographie par résonance magnétique (ERM)
•Variation des marqueurs non invasifs de fibrose hépatique (bilan
Enhanced Liver Fibrosis [ELF]) et de PRO C3 entre l'entrée dans l'étude
et la semaine 12
•Variation du score de fibrose (NFS) de la stéatohépatite non alcoolique
(NASH), du score APRI (rapport ASAT/plaquettes) et du score fibrose 4
(FIB-4) entre l'entrée dans l'étude et la semaine 12
•Variation des triglycérides (TG), du cholestérol total (CT), du
cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL), du cholestérol
des lipoprotéines de basse densité (C-LDL), de l'adiponectine et des
apolipoprotéines (Apo)A1, B, C3 entre l'entrée dans l'étude et la semaine
12
•Variation des taux de glucose et d'insuline à jeun, de l'indice
d'évaluation du modèle d'homéostase (HOMA) (chez des patients non
diabétiques) et du taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) chez des
patients atteints de diabète sucré de type 2 (DST2) entre l'entrée dans
l'étude et la semaine 12
•Variation des taux de fibrinogène, de protéine C-réactive (CRP), d'IL6,
IL1β, TNF-α, TNF-β, alpha-2 macroglobuline et d'haptoglobine entre
l'entrée dans l'étude et la semaine 12
•Paramètres pharmacocinétiques d'EDP-305 (et de ses métabolites) :
Cmax, tmax et ASCder
•Variation du poids corporel entre l'entrée dans l'étude et la semaine 12
•Variation du RTH à la semaine 12
•Paramètres pharmacodynamiques d'EDP-305 : FGF19, C4 et acide
biliaire (AB) à la semaine 12 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| New Zealand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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