| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic hormone-sensitive prostate cancer |
| cáncer de próstata metastásico hormono-sensible |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| protate cancer with metastasis that responds to hormone treatment |
| cáncer de próstata con metástasis que responde a tratamiento hormonal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
whole objective: To evaluate if an addition of immunotherapy or other therapies to the standard treatment of ADT plus chemotherapy improves the overall survival [expressed as the hazard ratio (HR) of death between the
experimental (E) and the control arm (C)] of patients with non-castrate high volume metastatic prostate cancer.
Primary objectives of the pilot phase:
• To assess the feasibility and toxicity of the new experimental arms (immunotherapy or other therapies plus ADT and docetaxel), by describing the incidence of expected and unexpected severe toxicities and adverse events/reactions.
• To analyse the feasibility and applicability of immune-RECIST (iRECIST) criteria of response and progression for metastatic prostate cancer, within the concept of “clinical progression-free survival (PFS)” and “time to castration resistant prostate cancer (CRPC)” |
Objetivo global: Evaluar si añadir inmunoterapia u otras terapias al tratamiento estándar de TSA más quimioterapia mejora la supervivencia general (expresada como el cociente de riesgo [HR, hazard ratio] de muerte entre el brazo experimental [E] y el brazo de control [C]) de pacientes con cáncer de próstata metastásico de alto volumen resistente a la castración.
Objetivos principales de la fase piloto:
• Evaluar la viabilidad y toxicidad de los nuevos brazos experimentales (inmunoterapia u otras terapias más TSA y docetaxel), describiendo la incidencia de las toxicidades graves esperadas e inesperadas y las reacciones y acontecimientos adversos.
• Analizar la viabilidad y capacidad de aplicación de criterios de immune-RECIST (iRECIST) de respuesta y progresión del cáncer de próstata metastásico, dentro del concepto de “supervivencia sin progresión (SSP) clínica” y “tiempo para el cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC)”. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Comparison among experimental arms and control arms of several endpoints |
| Comparación entre los brazos experimentales y brazo control de las diferentes variables |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be at least 18 years of age
2. Signed and dated written informed consent, obtained before the performance of any protocol-related procedure.
3. Histological or cytological diagnosis of prostate cancer with an elevated PSA level and radiologic evidence of metastatic disease.
4. ECOG performance-status score of 0, 1, or 2. Patients with a score of 2 are eligible if the decrement in functioning was due to prostate cancer.
5. Metastatic disease that has spread beyond the prostate or relapsed after local therapy, documented by body CT scan and/or bone scan, according to PCWG 3 criteria, with high
volume according to criteria used in the CHAARTED study.
6. Radiological and scintigraphic studies to identify initial evaluable disease should be done as follows:
• If ADT has not been initiated, CT scans and bone scan must be obtained within 6 weeks prior to the start of ADT.
• If all required imaging had not been completed prior to starting ADT, any additional scan must be obtained after starting androgen deprivation but prior to randomization and the initiation of docetaxel (It is assumed that the scans of patients with high volume disease would not normalize in less than 120 days to the point that a patient would go from “high volume” to “low volume”).
7. Measurable or evaluable disease according to the PWGC 3.
8. Patients who started ADT for metastatic disease are eligible if ADT commenced within 120 days before randomization, they have not started docetaxel chemotherapy yet, and there was
no evidence of clinical, radiological or biochemical progression after ADT.
9. Patients receiving ADT in the adjuvant and/or neoadjuvant setting for less than 30 months of therapy, AND the effect of the last depot injection had expired at least 12 months prior to
documentation of metastatic disease, AND
• They had no evidence of disease (PSA < 0.2 ng/dL) after prostatectomy plus hormonal therapy, or
• PSA was < 0.5 ng/dL after completing radiation therapy plus adjuvant or neoadjuvant hormonal therapy, and had not doubled above nadir in at least 12 months.
10. Patients must have adequate organ function within 4 weeks prior to randomization and evidenced by:
• Absolute Neutrophil Count > 1500/mm 3
• Platelet count > 100,000/mm 3
• Creatinine clearance (CrCl)> 30 mL/min calculated at screening using the Cockcroft- Gault formula: Creatinine clearance for mule (mL/min) = (140- age in years)(body weight in kg)/[72x(serum creatinine in mg/dl).
• Total bilirubin < 1.5 ULN (< 3.0 mg/dl in patients with Gilbert´s Syndrome).
• Prothrombin time or INR and PTT < 1.5 x ULN, except if on therapeutic anti- coagulation in which case the patient can be enrolled if stable and anti-coagulation levels are appropriate for their condition per good clinical practice.
• ALT and AST < or = 3 x ULN (or < or = 5 if liver metastases)
11. At least 4 weeks should have passed after major surgery prior to randomization, and the patient should be recovered from all side effects and complications.
12. Men who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for methods of contraception for the duration of treatment with study drug plus 5 half-lives of study drug plus 90 days (duration of sperm turnover) for a total of 31 weeks post-treatment completion. |
1. Los pacientes deben tener 18 años como mínimo.
2. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado, obtenido antes de la realización de ningún procedimiento relacionado con el protocolo.
3. Diagnóstico histológico o citológico de cáncer de próstata con un nivel de PSA elevado y evidencia radiológica de enfermedad metastásica.
4. Puntuación de estado clínico de ECOG de 0, 1 o 2. Los pacientes con una puntuación de 2 pueden participar si el descenso en la funcionalidad se debió al cáncer de próstata.
5. Enfermedad metastásica que se ha extendido más allá de la próstata o que ha reaparecido después de la terapia local, documentada mediante exploración por TC corporal y/o gammagrafía ósea, según los criterios del PCWG 3, con volumen alto según los criterios siguientes usados en el estudio CHAARTED:
• metástasis visceral (extranodal) y/o
• como mínimo 4 o más lesiones óseas (gammagrafía ósea), una de las cuales debe estar fuera de la columna o la pelvis. Son válidas las metástasis óseas con componente de tejido blando demostradas con exploración mediante TC o RM.
6. Los estudios radiológicos o gammagráficos para identificar la enfermedad evaluable inicial se deben realizar de la siguiente manera:
• Si no se ha iniciado la TSA, las exploraciones por TC y la gammagrafía ósea se deben obtener en el plazo de 6 semanas antes del inicio de la TSA.
• Si todos los estudios de imagen necesarios no se han realizado antes de iniciar la TSA, las exploraciones adicionales se deben obtener después de iniciar la supresión andrógena, pero antes de la aleatorización y el inicio del tratamiento con docetaxel (se asume que las exploraciones de pacientes con enfermedad de alto volumen no se
normalizarían en menos de 120 días hasta el punto de que un paciente pasase de “alto volumen” a “bajo volumen”).
7. Enfermedad medible o evaluable en función del PCWG 3.
8. Los pacientes que iniciaron el tratamiento con TSA para enfermedad metastásica pueden participar si la TSA comenzó en un plazo de 120 días antes de la aleatorización, aún no han empezado la quimioterapia con docetaxel y no había evidencia de progresión clínica, radiológica o bioquímica después de la TSA.
9. Pacientes que han recibido TSA como tratamiento adyuvante y/o neoadyuvante durante menos de 30 meses de terapia, Y el efecto de la última inyección de liberación lenta ha caducado al menos 12 meses antes de la documentación de la enfermedad metastásica, Y
• no tenían evidencia de enfermedad (PSA < 0,2 ng/dL) tras prostatectomía más terapia hormonal, o
• el PSA era < 0,5 ng/dL después de completar la terapia con radiación más terapia hormonal adyuvante o neoadyuvante, y no han superado el doble del valor más bajo en 12 meses como mínimo.
10. Los pacientes deben tener un funcionamiento orgánico adecuado en un plazo de 4 semanas antes de la aleatorización y demostrado mediante:
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mm 3 .
• Recuento de plaquetas > 100 000/mm 3 .
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) > 30 mL/min calculado en la selección usando la fórmula de Cockcroft-Gault: Aclaramiento de creatinina para hombres (mL/min) = (140-edad en años)(peso corporal en kg)/[72x(creatinina en suero en mg/dl)].
• Bilirrubina total < 1,5 LSN (< 3,0 mg/dl en pacientes que tienen síndrome de Gilbert).
• Tiempo de protrombina o INR y PTT < 1,5 x LSN, excepto si tiene anticoagulación terapéutica, en cuyo caso el paciente puede participar si está estable y los niveles de anticoagulación son apropiados para su afección por buena práctica clínica.
• ALT y AST < o = 3 x LSN (o < o = 5 si hay metástasis hepática).
11. Antes de la aleatorización deben haber pasado 4 semanas como mínimo tras una cirugía importante, y el paciente debe estar recuperado de todos los efectos secundarios y complicaciones.
12. Los hombres sexualmente activos con capacidad para concebir deben aceptar seguir las indicaciones sobre métodos de contracepción durante todo el tratamiento con el fármaco del estudio más 5 medias vidas del fármaco del estudio más 90 días (duración del ciclo del esperma), es decir durante un total de 31 semanas tras la finalización del tratamiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients are not eligible if the PSA has risen from its lowest point, between the beginning of androgen deprivation therapy and the date of randomization, and met criteria for progression as defined in the protocol.
2. Prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antibody, PROSTVAC, Sipuleucel-T or any previous immunotherapy or vaccines for cancer.
3. Prior chemotherapy in the adjuvant or neoadjuvant setting.
4. Unable to receive docetaxel at full doses at investigator criteria.
5. Peripheral neuropathy grade > 1.
6. All toxicities attributed to prior anti-cancer therapy other than neuropathy, alopecia or fatigue must have resolved to Grade 1 (NCI CTCAE version 4) or baseline before administration of study drug. Subjects with toxicities attributed to prior surgery or radiotherapy, which are not expected to resolve and result in long-term lasting sequelae, are permitted to enrol.
7. History of hypersensitivity reaction to Docetaxel®, other drugs formulated with polysorbate 80, or monoclonal antibodies.
8. Prior hormone therapy or immunotherapy in the metastatic setting.
9. Prior palliative radiation therapy within 30 days of starting docetaxel.
10. Known acute or chronic HIV, Hepatitis B, or Hepatitis C. Past Hepatitis B infection with no signs of activity later, are allowed
11. Active brain metastases or leptomeningeal metastases, except if they have been treated and there is a magnetic resonance imaging (or CT scan if MRI were contraindicated) showing no evidence of progression for at least 4 weeks after the treatment
12. Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days previous to randomization. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease.
13. Subjects with active, known or suspected autoimmune disease. Subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are allowed.
14. Active cardiac disease defined as active angina, symptomatic congestive heart failure, or myocardial infarction within the previous six months
15. History of malignancy in the past 5 years except for basal cell and squamous cell carcinoma of the skin and non-muscle-invasive bladder cancer. Other more malignancies considered to have a low potential to progress may be enrolled if approved by study chair.
16. Any serious or uncontrolled medical disorder that, in the opinion of the investigator, may increase the risk associated with study participation or study drug administration, impair the ability of the subject to receive protocol therapy, or interfere with the interpretation of study results.
17. Participation in another clinical trial within 30 days prior to randomization. |
1. Los pacientes no pueden participar si el PSA ha aumentado desde su punto más bajo, entre el comienzo de la terapia supresora de andrógenos y la fecha de aleatorización, y cumplen los criterios de la progresión según se definen en el protocolo.
2. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, PROSTVAC, Sipuleucel-T u otra inmunoterapia previa o vacunas para el cáncer.
3. Quimioterapia previa en el tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
4. No puede recibir docetaxel en dosis completas según el criterio del investigador.
5. Neuropatía periférica de grado > 1.
6. Todas las toxicidades atribuidas a una terapia anticancerosa previa, distintas de neuropatía, alopecia o fatiga, se deben haber resuelto a grado 1 (CTCAE del NCI versión 4) o basal antes de la administración del fármaco del estudio. Pueden participar los sujetos con toxicidades atribuidas a una cirugía o radioterapia previas, que no se espera que se resuelvan y produzcan secuelas duraderas a largo plazo.
7. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad al Docetaxel®, otros fármacos formulados con polisorbato 80 o anticuerpos monoclonales.
8. Terapia hormonal o inmunoterapia previas en un contexto metastásico.
9. Terapia paliativa previa con radiación en un plazo de 30 días antes de iniciar el tratamiento con docetaxel.
10. Pacientes con afecciones agudas o crónicas conocidas por VIH, hepatitis B o hepatitis C. Pacientes con infección pasada por hepatitis B sin indicios de actividad posterior sí pueden participar.
11. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, excepto si se han tratado y hay una resonancia magnética (o exploración por TC si la RM estaba contraindicada) que muestra que no hay indicios de progresión durante 4 semanas como mínimo después del tratamiento.
12. Sujetos con una afección que requiera el tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras en los 14 días anteriores a la aleatorización. Las dosis de esteroides inhalados o tópicos y reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona se permiten en
ausencia de enfermedad autoinmune activa.
13. Sujetos que padecen enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechosa. Pueden participar los sujetos que padezcan vitiligo, diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo residual debido a la condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no necesita tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que
reaparezcan en ausencia de un desencadenador externo.
14. Enfermedad cardíaca activa definida como angina activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o infarto de miocardio en los seis meses anteriores.
15. Antecedentes de neoplasia maligna en los 5 últimos años excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel y cáncer de vejiga que no ha invadido el músculo. Los pacientes que padecen otras neoplasias malignas que se considera que tienen un potencial reducido de progresar pueden participar si lo aprueba el comité del estudio.
16. Cualquier trastorno médico grave o incontrolado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar a la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
17. La participación en otro ensayo clínico 30 días antes de la aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival |
| Supervivencia global |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through the study and after treatment in the follow-up period |
| Durante el estudio y tras el tratamiento en el periodo de seguimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PSA response.
2. PSA progression-free survival (PSA-PFS).
3. Radiological progression-free survival (rPFS).
4. Clinical progression-free survival (cPFS).
5. Time to castration resistant prostate cancer (TCRPC).
6. Immune radiological progression-free survival (irPFS).
7. Immune clinical progression-free survival (icPFS).
8. Time to immune castration resistant prostate cancer (TiCRPC).
9. Symptomatic skeletal-related event free survival (SSREFS).
10. Toxicity
11. Quality of life (QOL). |
1. Respuesta PSA
2. Supervivencia libre de progresión PSA (PSA-PFS).
3. Supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS).
4. Supervivencia libre de progresión clínica(cPFS).
5. Tiempo a cancer de próstata resistente a castración (TCRPC).
6. Supervivencia libre de progresión immunoradiológica (irPFS).
7. Supervivencia libre de progresión immunoclínica (icPFS).
8. Tiempo a cancer de próstata resistente a castración immunológica (TiCRPC).
9. Supervivencia libre de eventos sintomáticos esqueléticos
10. Toxicidad
11. Calidad de vida |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through the study and after treatment in the follow-up period |
| Durante el estudio y tras el tratamiento en el periodo de seguimiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 29 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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