| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients with refractory or relapsed follicular lymphoma |
| Pazienti adulti con linfoma follicolare refrattario o recidivato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of lymphocytes (cells present in blood) |
| Carcinoma dei linfociti (cellule presenti nel sangue) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061170 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10016903 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphomas, follicular grade I, II, III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10016903 - Follicle centre lymphomas, follicular grade I, II, III |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of tisagenlecleucel therapy as measured by CRR determined by IRC |
| Valutare l’efficacia della terapia con tisagenlecleucel, misurata dal tasso di risposta completa, determinata da un comitato centralizzato di revisione indipendente in base ai criteri di classificazione della risposta della “Lugano 2014 Classification” (Cheson et al 2014). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluate the efficacy of tisagenlecleucel as measured by additional efficacy measures, including ORR, DOR, PFS and OS
- Evaluate safety of tisagenlecleucel
- Characterize the in vivo cellular kinetics (levels, expansion, persistence) of tisagenlecleucel transduced cells into target tissues (blood, bone marrow, and other tissues if available) and CD3+ tisagenlecleucel cells in peripheral blood, summarized by clinical response
- Characterize the incidence and prevalence of tisagenlecleucel immunogenicity (humoral and cellular)
- Characterize the impact of pre-existing and treatment induced immunogenicity (cellular and humoral) on cellular kinetics, efficacy and safety
- Describe the effect of tisagenlecleucel therapy on Patient reported outcomes (PRO)
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- Valutare l’efficacia di tisagenlecleucel, determinata mediante misure d’efficacia aggiuntive, comprendenti il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS).
- Valutare la sicurezza d’impiego di tisagenlecleucel
- Caratterizzare le cinetiche cellulari in vivo (livelli, espansione, persistenza) delle cellule tisagenlecleucel trasdotte nei tessuti target (sangue, midollo osseo e altri tessuti, se disponibile) e le cellule tisagenlecleucel CD3+ nel sangue periferico.
- Caratterizzare l’incidenza e la prevalenza dell’immunogenicità di tisagenlecleucel (umorale e cellulare).
- Caratterizzare l’impatto dell’immunogenicità pre-esistente e indotta dal trattamento sulle cinetiche cellulari, l’efficacia e la sicurezza d’impiego.
- Descrivere l’effetto della terapia con tisagenlecleucel sul “patient reported outcome”. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Written informed consent prior to any screening procedures
•=18 years of age at the time of ICF signature
•FL (Grade 1, 2, 3A) confirmed histologically by central pathology review before tisagenlecleucel infusion.
•FL meeting one of the following criteria:
oRefractory to a second line or later line of systemic therapy (including anti-CD20 antibodies and alkylating agents) or relapsed within 6 months after completion of a second line or later line of systemic therapy
oRelapsed during anti-CD20 antibody maintenance (following at least two lines of therapies as above) or within 6 months after maintenance completion
oRelapsed after autologous HSCT
•Radiographically measurable disease at screening defined as:
•At least one nodal lesion greater than 20 mm in the long axis, regardless of the length of the short axis AND/OR
•Extranodal lesions (outside lymph node or nodal mass, including liver and spleen) greater than 10 mm in long AND short axis
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1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Pazienti di età > 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
3. Conferma istologica di linfoma follicolare (Grado 1, 2, 3A), mediante revisione del laboratorio centralizzato di patologia prima dell’infusione di tisagenlecleucel.
Devono essere inviati campioni tumorali in paraffina FFPE (Formalin-fixed paraffin-embedded) sufficienti ottenuti per questo studio insieme al referto corrispondente del patologo. Se non fosse clinicamente fattibile, deve essere inviato un campione di tessuto tumorale d’archivio di una biopsia eseguita in occasione della recidiva più recente. Tuttavia, in caso di sintomi clinici, alterazioni dei valori di laboratorio e immagini radiologiche suggestive di trasformazione istologica, sarà richiesta una biopsia di tessuto tumorale fresco. Dovrebbero essere inviate biopsie escissionali; nei casi in cui non fosse possibile è consentito eseguire una biopsia “core needle”. Non è consentito l’agoaspirato (FNA).
4. Linfoma follicolare che soddisfa uno dei criteri seguenti:
- Refrattarietà a una seconda linea o linea successiva di terapia sistemica (compreso un anticorpo anti-CD20 e un agente alchilante) o recidiva entro 6 mesi dopo il completamento di una seconda linea o una linea successiva di terapia sistemica ¿ Recidiva durante il mantenimento con un anticorpo anti-CD20 (dopo almeno due linee di terapia, come sopra) o entro 6 mesi dopo il completamento del mantenimento
- Recidiva dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) autologo
NOTA: Il trattamento precedente con altri farmaci per il linfoma follicolare (per esempio, inibitori di PI3K) è consentito ammesso che i pazienti abbiano presentato risoluzione di tutti gli eventi avversi correlati al trattamento.
5. Malattia misurabile radiograficamente allo screening, definita come:
- Almeno una lesione linfonodale superiore a 20 mm nell’asse lungo, indipendentemente dalla lunghezza dell’asse corto E/O
- Lesioni extralinfonodali (al di fuori di linfonodo o massa linfonodale, comprendenti il fegato e la milza) superiori a 10 mm nell’asse lungo E nell’asse corto.
Per informazioni dettagliate si veda l’Appendice 1, Linee guida per la valutazione dell’efficacia negli studi su linfoma.
6. ECOG Performance Status di 0 o 1 allo screening.
7. I pazienti devono presentare i seguenti valori di laboratorio senza trasfusioni allo screening:
- Conta neutrofila assoluta (ANC) = 1.000/mm3 (= 1 x 109/L)
- Conta linfocitaria assoluta (ALC) > 300/mm3 (> 0,3 x 109/L)
- Numero assoluto di linfociti T CD3+ > 150/mm3 (> 0,15 x 109/L)
- Piastrine > 50.000/mm3 (= 50 x 109/L)
- Emoglobina > 8,0 g/dl (= 4,9 mmol/L)
- Creatininemia < 1,5 volte l’ULN o eGFR > 60 mL/min/1,73 m2
- ALT/AST < 5 volte l’ULN
- Bilirubina totale < 1,5 volte l’ULN (a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi se la bilirubina totale è < 3,0 volte l’ULN e la bilirubina diretta < 1,5 volte l’ULN)
8. Funzionalità polmonare adeguata definita come:
- Assenza di dispnea o dispnea lieve (< Grado 1)
- Saturazione d’ossigeno misurata al pulsiossimetro > 90% in aria ambiente.
9. Disponibilità di un prodotto leucaferetico di cellule non mobilizzate idoneo per la produzione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Evidence of histologic transformation
•Follicular Lymphoma Grade 3B
•Prior anti-CD19 therapy
•Prior gene therapy
•Prior adoptive T cell therapy
•Prior allogeneic hematopoietic stem cell transplant
•Active CNS involvement by malignancy
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1. Evidenza di trasformazione istologica.
2. Linfoma follicolare di Grado 3B.
3. Trattamento precedente con terapia anti-CD19
4. Terapia genica precedente.
5. Terapia precedente con linfociti T adottivi.
6. Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) allogenico.
7. Coinvolgimento neoplastico del SNC in fase attiva.
8. Patologia neurologica autoimmune o infiammatoria in fase attiva (per esempio, sindrome di Guillan-Barrè, sclerosi laterale amiotrofica).
9. Farmaci sperimentali entro gli ultimi 30 giorni o cinque emivite (considerando il periodo più lungo) prima dello screening.
NOTA: Le terapie sperimentali non devono essere utilizzate in qualsiasi momento durante lo studio fino alla prima progressione dopo l’infusione di tisagenlecleucel.
10. Presenza di epatite B o C in fase attiva o infezione precedente, come indicato dalla sierologia (per i criteri dettagliati vedi Appendice 2). La sierologia deve essere ripetuta, se l’intervallo tra le valutazioni prima della terapia linfodepletiva e dell’infusione di tisagenlecleucel supera le 8 settimane.
11. Presenza di anticorpi anti HIV. La sierologia deve essere ripetuta, se l’intervallo tra le valutazioni prima della terapia linfodepletiva e dell’infusione di tisagenlecleucel supera le 8 settimane.
12. Infezione batterica, virale o micotica acuta non controllata che costituisce una minaccia per la sopravvivenza (per esempio, emocoltura positiva < 72 ore prima dell’infusione di tisagenlecleucel).
13. Patologie cardiache o alterazioni della ripolarizzazione cardiaca, comprese una delle seguenti condizioni:
- Anamnesi positiva per infarto miocardico, angina pectoris o bypass aorto-coronarico (CABG) entro 6 mesi prima dell’inizio del trattamento in studio
- Aritmia cardiaca clinicamente significativa (per esempio, tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrio-ventricolare di grado elevato (per esempio, blocco bifascicolare, Mobitz di tipo II e blocco atrio-ventricolare di terzo grado)
- LEVF < 45%, determinata dall’ecocardiogramma o dall’angio-risonanza magnetica o dall’angioscintigrafia cardiaca
- NYHA classe funzionale III o IV (Chavey et al 2001)
14. Neoplasia precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:
a. Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (prima dell’arruolamento è richiesta la guarigione adeguata della ferita)
b. Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato curativamente e senza evidenza di ricorrenza per almeno 3 anni prima dell’arruolamento
c. Neoplasia maligna primaria che è stata completamente escissa e in remissione completa per > 3 anni al momento dell’arruolamento.
15. Gravidanza o allattamento.
NOTA: le pazienti partecipanti allo studio potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza nel siero o nelle urine negativo, eseguito entro 24 ore prima della leucoaferesi, della linfodeplezione e prima dell’infusione di tisagenlecleucel.
16. Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi di efficacia elevata durante il trattamento in studio e per almeno 12 mesi dopo l’infusione di tisagenlecleucel e fino a quando le cellule CAR T non saranno più presenti, mediante qPCR in due valutazioni consecutive.
Per ulteriori criteri, si prega di consultare il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Complete response rate (CRR) determined by an Independent Review Committee (IRC) in the efficacy analysis set (EAS) based on Lugano
2014 classification response criteria (Cheson et al 2014). |
| Complete response rate (CRR) definita da un Independent Review Committee (IRC) in un set di analisi di efficacia (EAS) basato sui criteri si classificazione della risposta di Lugano 2014 (Cheson et al 2014). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
When approximately 50 patients have received treatment and have either completed 6 months from study day 1 infusion or discontinued
earlier; when 90 patients have received treatment and have either completed 6 months from study day 1 infusion or discontinued earlier. |
| Quando circa 50 pazienti avranno ricevuto un trattamento ed avranno o completato 6 mesi dal Giorno 1 dall'infusione o discontinuato anticipatamente; quando 90 pazienti avranno ricevuto un trattamento ed avranno o completato 6 mesi dal Giorno 1 dall'infusione o discontinuato anticipatamente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
determined by IRC in the FAS based on Lugano 2014 classification.
- DOR, defined as time from achievement of CR or PR to relapse or death due to FL, based on IRC
- DOR for CR only, defined as time from achievement of CR to relapse or death due to FL, based on IRC
- PFS, defined as time from tisagenlecleucel infusion to first documented disease progression or death due to any cause, based on IRC
- OS, defined as time from tisagenlecleucel infusion to death due to any cause
- Type, frequency and severity of adverse events and laboratory abnormalities
- Summary of qPCR detected tisagenlecleucel transgene concentrations in peripheral blood, bone marrow and other tissues by time point and
clinical response status
- Summary of cellular kinetic parameters: Cmax, Tmax, AUC0-28 and AUC0-84d, T1/2, and/or other relevant parameters in peripheral blood; bone marrow and other tissues by clinical response as appropriate
- Summary of exposure and cellular kinetic parameters of CD3+ tisagenlecleucel cells in peripheral blood detected by flow cytometry
- Summary of pre-existing and treatment induced immunogenicity (cellular and humoral) of tisagenlecleucel
- Levels of pre-existing and treatment induced immunogenicity
- Cellular kinetic parameters (Cmax, AUCs, Tlast), concentration-time profile tisagenlecleucel by immunogenicity category (positive/negative)
- Efficacy (ORR, DOR, PFS)
- Safety (B-cell levels, CRS grades, neurologic events)
- Summary scores of PRO measured by SF-36 version 2, EQ-5D-3L and FACT-Lym quality of life questionnaires |
- ORR, che include una risposta completa (CR) ed una risposta parziale (PR) determinata da IRC in FAS secondo la classificazione di Lugano 2014.
- DOR, definita come il momento di raggiungimento della CR o PR alla remissione o morte dovuta a FL, secondo IRC
- DOR per solo CR, definita come il momento di raggiungimento della CR o PR alla remissione o morte dovuta a FL, secondo IRC
- PFS, definita come il tempo dall’infusione di tisagenlecleucel alla prima progressione di malattia documentata o alla morte dovuta a qualunque causa, secondo IRC
- OS, definita come il tempo dall’infusione di tisagenlecleucel alla morte dovuta a qualunque causa
- Tipo, frequenza e severità degli eventi avversi e delle anormalità di laboratorio
- Somma delle valutazioni della concentrazione del transgene tisagenlecleucel mediante qPCR nel sangue, nel midollo ed in altri tessuti mediante time point e stato della risposta clinica
- Somma dei paramentri di cinetica cellulare: Cmax, Tmax, AUC0-28 ed AUC0-84d, T1/2, e/o altri parametri rilevanti nel sangue periferico, midollo ed altri tessuti mediante risposta clinica, come appropriato
- Somma dei trattamenti e dei parametri di cinetica cellulare delle cellule CD3+ tisagenlecleucel nel sangue periferico, mediante citometria a flusso
- Caratterizzare dell’immunogenicità pre-esistente ed indotta dal trattamento di tisagenlecleucel (umorale e cellulare).
- Livelli di immunogenicità pre-esistente ed indotta dal trattamento
- Parametri di cinetica cellulare (Cmax, AUCs, Tlast), profilo di concentrazione nel tempo di tisagenlecleucel mediante categorizzazione dell’immunogenicità (positiva/negativa)
- Efficacia (ORR, DOR, PFS)
- Sicurezza (livelli di cellule B, gradi di CRS, eventi neurologici)
- Somma dei punteggi di PRO misurati mediante questionari sulla qualità della vita EQ-5D-3L e FACT-Lym, SF-36 versione 2 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
When approximately 50 patients have received treatment and have either completed 6 months from study day 1 infusion or discontinued
earlier; when 90 patients have received treatment and have either completed 6 months from study day 1 infusion or discontinued earlier;
the end of the study (Part of the secondary endpoints). |
| Quando circa 50 pazienti avranno ricevuto un trattamento ed avranno o completato 6 mesi dal Giorno 1 dall'infusione o discontinuato anticipatamente; quando 90 pazienti avranno ricevuto un trattamento ed avranno o completato 6 mesi dal Giorno 1 dall'infusione o discontinuato anticipatamente (Parte degli endpoints secondari) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient Reported Outcomes |
| Patient Reported Outcomes |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| When all patients have completed Month 24 evaluation or discontinued prematurely. |
| Quando tutti i pazienti avranno completato la valutazione al mese 24 o discontinuato anticipatamente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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