Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2017-004416-19
Sponsor's Protocol Code Number:	PHRC2015-01
National Competent Authority:	France - ANSM
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Prematurely Ended
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2017-12-04
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

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A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

France - ANSM

A.2

EudraCT number

2017-004416-19

A.3

Full title of the trial

Hydroxychloroquine versus placebo : Impact sur les récidives thrombotiques dans le syndrome primaire des antiphospholipides – PAPIRUS

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Hydroxychloroquine versus placebo : Impact sur les récidives thrombotiques dans le syndrome primaire des antiphospholipides – PAPIRUS

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

PAPIRUS

A.4.1

Sponsor's protocol code number

PHRC2015-01

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	CHU Angers
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	PHRC DGOS
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	CHU angers
B.5.2	Functional name of contact point	Chef de Projets

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Plaquenil
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	SANOFI AVENTIS
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Tablet
D.8.4	Route of administration of the placebo	Oral use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

syndrome primaire des antiphospholipides

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

syndrome primaire des antiphospholipides

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15]

MedDRA Classification

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

L’objectif principal de cette étude est d’évaluer, après 24 mois de traitement, l’efficacité de l’hydroxychloroquine pour la prévention de nouveaux évènements thrombotiques chez les patients souffrant d’un syndrome primaire des antiphospholipides traité par AVK.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Les objectifs secondaires sont :
-Analyser les effets indésirables et leur gravité dans le groupe traité par hydroxychloroquine et AVK.
-Analyser le délai d’apparition des effets indésirables.
-Analyser la morbidité liée aux évènements thrombotiques.
-Identifier les paramètres biologiques prédictifs des évènements thrombotiques à l’inclusion, à M12 et à M24 (positivité des anticoagulants lupiques, triple positivité des APL, thrombocytose, fractions du complément C3, C4, CH50, concentration sanguine d'hydroxychloroquine à la fin de l'étude)
-Évaluer l’observance du traitement par AVK et HCQ ;
-Évaluer les effets du traitement par HCQ sur la rigidité artérielle.

E.2.3

Trial contains a sub-study

Yes

E.2.3.1

Full title, date and version of each sub-study and their related objectives

Cette étude a pour objectif de mettre en évidence, l’existence potentielle des modifications de la rigidité artérielle dans le SAPL sous traitement par HCQ.

E.3

Principal inclusion criteria

- Âge ≥ 18 ans
- Présence d’un syndrome primaire* des antiphospholipides**, antécédents de thromboses veineuses et/ou artérielles, indication d’anticoagulants oraux,
Les patients sont volontaires, informés et ont signé le formulaire de consentement pour participer à la recherche après avoir reçu la lettre d’information.
*Les SAPL primaires sont les SAPL survenant hors toute autre pathologie associée.
**Selon les critères de classification de Sydney, un syndrome des antiphospholipides est diagnostiqué en présence d’une manifestation clinique thrombotique associée à un critère biologique : présence d’un anticoagulant circulant et/ou d’anticorps anticardiolipines > 40 UGPL (> 99 centiles) et/ou d’anticorps anti-β2GPI > 40 UGPL (> 99 centiles). La présence d’anticorps antiphospholipides (APL) doit être confirmée à trois mois d’intervalle pour que le diagnostic d’un SAPL soit établi.
Dans le cadre de cette étude, nous avons fait le choix d’utiliser (> 99 centiles) afin de garantir l’homogénéité et la fiabilité des tests réalisés dans les différents centres co-investigateurs

E.4

Principal exclusion criteria

- SAPL secondaire
- Maladies oculaires suivantes :
o maladie rétinienne contre-indiquant la prescription d’hydroxychloroquine,
o cataracte
o monophthalmie
- Antécédents documentés d’intolérance/allergie ou de contre-indication à l’HCQ
- Déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase
- Anémie hémolytique
- Porphyrie
- Maladie hépatique chronique
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
- Alcoolisme chronique
- Patients présentant des modifications de l’ECG avec un intervalle QT élevé (>440 ms)
- Traitement concomitant à base d’autres produits susceptibles d’augmenter le QT
- Épilepsie
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Femmes en âge de procréer refusant une contraception efficace *
- Cancer évolutif ou hémopathie maligne
- Maladie psychiatrique empêchant le traitement
- Personne non affiliée ou non bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
- Participation concomitante à une recherche médicale**
*Moyen de contraception faisant partie de ceux recommandés dans le lupus systémique (PNDS 2017) : les principaux moyens étant les contraceptions hormonales, les dispositifs intra-utérins ou les contraceptions de type barrière mécanique (préservatif, diaphragme)
**En cas de doute sur ces critères, le coordinateur de la recherche sera contacté et délibèrera concernant la possibilité d’inclure le patient ou d’accepter sa participation à une autre étude.

- SAPL secondaire
- Maladies oculaires suivantes :
o maladie rétinienne contre-indiquant la prescription d’hydroxychloroquine,
o cataracte
o monophthalmie
- Antécédents documentés d’intolérance/allergie ou de contre-indication à l’HCQ
- Déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase
- Anémie hémolytique
- Porphyrie
- Maladie hépatique chronique
- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
- Alcoolisme chronique
- Patients présentant des modifications de l’ECG avec un intervalle QT élevé (>440 ms)
- Traitement concomitant à base d’autres produits susceptibles d’augmenter le QT
- Épilepsie
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Femmes en âge de procréer refusant une contraception efficace*
- Cancer évolutif ou hémopathie maligne
- Maladie psychiatrique empêchant le traitement
- Personne non affiliée ou non bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
- Participation concomitante à une recherche médicale**
*Moyen de contraception faisant partie de ceux recommandés dans le lupus systémique (PNDS 2017) : les principaux moyens étant les contraceptions hormonales, les dispositifs intra-utérins ou les contraceptions de type barrière mécanique (préservatif, diaphragme)
**En cas de doute sur ces critères, le coordinateur de la recherche sera contacté et délibèrera concernant la possibilité d’inclure le patient ou d’accepter sa participation à une autre étude.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Le critère d’évaluation principal sera le nombre et le pourcentage d’évènements thrombotiques cliniques dans chaque bras ainsi que l’intervalle de confiance. Ils seront évalués après 24 mois de traitement.
Les événements pris en compte pour l’analyse principale sont les événements thrombotiques veineux et artériels de type :
- thrombose veineuse profonde
- thrombose veineuse superficielle
- embolie pulmonaire
- accident vasculaire cérébral constitué
- accident vasculaire ischémique transitoire
- infarctus du myocarde
Le diagnostic de chaque événement sera réalisé dès que la suspicion clinique sera évoquée, pour tout territoire, par au moins un des examens complémentaires adapté à la localisation de type : échographie doppler veineuse et/ou artérielle, angioscanner thoracique, scanner thoraco-abdomino-pelvien, scintigraphie pulmonaire ventilation/perfusion, artériographie pulmonaire, scanner cérébral, IRM cérébral, coronarographie, scintigraphie myocardique.

Un comité indépendant d’adjudication des évènements thrombotiques composé de 3 membres statuera sur la confirmation du diagnostic pour chaque événement thrombotique et confirmera ainsi les récidives thrombotiques.

Le critère d’évaluation principal sera le nombre et le pourcentage d’évènements thrombotiques cliniques dans chaque bras ainsi que l’intervalle de confiance. Ils seront évalués après 24 mois de traitement.

Les événements pris en compte pour l’analyse principale sont les événements thrombotiques veineux et artériels de type :
- thrombose veineuse profonde
- thrombose veineuse superficielle
- embolie pulmonaire
- accident vasculaire cérébral constitué
- accident vasculaire ischémique transitoire
- infarctus du myocarde
Le diagnostic de chaque événement sera réalisé dès que la suspicion clinique sera évoquée, pour tout territoire, par au moins un des examens complémentaires adapté à la localisation de type : échographie doppler veineuse et/ou artérielle, angioscanner thoracique, scanner thoraco-abdomino-pelvien, scintigraphie pulmonaire ventilation/perfusion, artériographie pulmonaire, scanner cérébral, IRM cérébral, coronarographie, scintigraphie myocardique.

Un comité indépendant d’adjudication des évènements thrombotiques composé de 3 membres statuera sur la confirmation du diagnostic pour chaque événement thrombotique et confirmera ainsi les récidives thrombotiques.

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

E.5.2

Secondary end point(s)

Les critères d’évaluation secondaires seront :
• La nature et le nombre d’effets indésirables constatés dans le groupe traité par hydroxychloroquine et leur gravité (mineur/majeur) selon les définitions conventionnelles des bonnes pratiques de pharmaco-vigilance.
• Le délai d’apparition des effets secondaires.
• La morbidité liée aux évènements thrombotiques (hospitalisation, incapacité temporaire de travail)
• Les résultats de la détermination des paramètres biologiques prédictifs standard simples des évènements thrombotiques à l’inclusion, à M12 et à M24 (positivité des anticoagulants lupiques, triple positivité des APL, thrombocytose, fractions du complément, concentration sanguine d’hydroxychloroquine à la fin de l’étude)

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

E.6.5

Efficacy

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

300

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

300

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

300

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

non

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2018-01-19

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2018-03-16

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Prematurely Ended
P.	Date of the global end of the trial	2020-01-18

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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