| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Excessive daytime sleepiness associated with Parkinson’s disease |
| Parkinson-kórral társult fokozott nappali aluszékonyság |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Parkinson disease (PD) suffering and complaining of daytime sleepiness |
| Parkinson-kórban szenvedő betegek akik nappali aluszékonyságban szenvednek és arról panaszkodnak |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029205 |
| E.1.2 | Term | Nervous system disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041349 |
| E.1.2 | Term | Somnolence |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the safety profile of THN102 (modafinil/flecainide combination) at two doses (200 mg/18 mg and 200 mg/2 mg) versus placebo in subjects with excessive daytime sleepiness associated with Parkinson’s disease (PD). |
| A THN102 (modafinil/flecainide kombináció) két dózisban (200 mg/18 mg és 200 mg/2 mg) adott, placebóval szembeni biztonságossági profiljának értékelése Parkinson-kórhoz (PD) társuló fokozott nappali aluszékonyságban szenvedő vizsgálati alanyoknál. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To quantify the efficacy of THN102 versus placebo in improving sleepiness.
2. To quantify the efficacy of THN102 versus placebo in improving
a. attention, vigilance
b. cognition
3. To determine the dose response profile of THN102 versus placebo on efficacy parameters.
4. To determine the plasma levels of modafinil and flecainide at steady state.
|
1. A THN102 placebóval szembeni hatásosságának kvantifikálása az aluszékonyság javulásának vonatkozásában.
2. A THN102 placebóval szembeni hatásosságának kvantifikálása a
a. figyelem, az éberség,
b. kognitív képesség javulásának vonatkozásában.
3. A THN102 placebóval szembeni dózis-válasz profiljának meghatározása a hatékonysági paramétereket illetően.
4. A modafinil és a flecainide plazmaszintjeinek egyensúlyi állapotban való meghatározása. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria:
1. Subjects with a diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease as defined by the Movement Disorders Society (MDS).
2. Subjects with Hoehn and Yahr scale score ≤ 4.
3. Males or females, aged between 18 and 75 years.
4. Body mass index > 18 kg/m2 and < 30 kg/m2.
5. Subjects should have a complaint of daytime sleepiness impacting their quality of life and/or daytime functioning (e.g. falling asleep while reading or watching TV, while eating or talking with other people).
6. Epworth Sleepiness Scale (ESS) score ≥ 14.
7. Women of childbearing potential (not surgically sterile or < 2 years postmenopausal), must use a medically accepted method of contraception, and must continue for the duration of the trial (and for 2 months after participation in the trial). Acceptable methods of contraception include barrier method with spermicide, steroidal contraceptive (oral, transdermal, implanted, and injected) in conjunction with a barrier method, intrauterine device (IUD), or true abstinence, i.e. when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject (periodic abstinence, such as calendar, ovulation, sympto-thermal, post-ovulation methods, and withdrawal are not acceptable methods of contraception).
8. Subjects willing and able to follow trial procedures (including to swallow IMP capsules) and to regularly attend scheduled clinic visits as specified in the protocol, and who have signed the informed consent prior to any screening procedure.
All above-mentioned inclusion criteria will be checked at VS1.
At VR the following inclusion criteria will be re-checked: 5, 6, 7, 8. |
1. A Mozgászavar Társaság (Movement Disorders Society, röv. MDS) által meghatározott idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő vizsgálati alanyok.
2. A Hoehn és Yahr skálán ≤4 pontszámot elért vizsgálati alanyok.
3. 18 és 75 év közötti férfi és női vizsgálati alanyok.
4. Testtömegindex > 18 kg/m2 és < 30 kg/m2 között.
5. A vizsgálati alanyok panaszai között szerepelnie kell a napközbeni aluszékonyságnak, ami az életminőséget és/vagy a mindennapos tevékenységeket befolyásolja (pl. elalvás olvasás vagy TV-nézés, evés vagy másokkal való beszélgetés közben).
6. Epworth Alvási Skálán (ESS) elért ≥ 14 pontszám.
7. A fogamzóképes korú (sebészetileg nem steril vagy < 2 évvel a menopauza után) nőknek orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és folytatniuk kell a klinikai vizsgálat időtartama alatt (és további 2 hónapig a vizsgálatban való részvétel után). Elfogadott fogamzásgátló módszernek minősül a mechanikus fogamzásgátló módszer spermiciddel, a szteroid fogamzásgátló (orális, transzdermális, implantátum vagy injektált) mechanikus módszerrel együttesen alkalmazva, a méhen belüli eszköz (intrauterine device, röv. IUD), illetve a valódi absztinencia, azaz amennyiben ez egybevág a vizsgálati alany preferált és szokványos életmódjával (az időszakos absztinencia, így a naptári módszer, ovulációs, hőmérős, posztovulációs módszerek és a megszakított közösülés nem minősül elfogadott fogamzásgátló módszernek).
8. Azok a vizsgálati alanyok, akik a vizsgálati eljárást szándékoznak és képesek betartani (beleértve a vizsgálati készítmény-kapszulák lenyelését is), és a vizsgálati tervnek megfelelően rendszeresen megjelennek az ütemezett klinikai viziteken, továbbá azok, akik a szűrési eljárás előtt aláírták a belegyező nyilatkozatot.
Valamennyi fent említett részvételi kritérium a VS1 alkalmával kerül ellenőrzésre.
A VR alkalmával a következő bevonási kritériumok kerülnek ismételten ellenőrzésre: 5, 6, 7, 8. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria
1. Subjects with known or with a suspected sleep apnea syndrome or who have any other cause of excessive daytime sleepiness.
2. Psychiatric and neurological disorders (other than Parkinson’s disease), such as idiopathic narcolepsy, Alzheimer’s disease, Huntington’s Chorea, multiple sclerosis, epilepsy, psychosis, bipolar disorder, severe clinical anxiety or depression or other problem that in the investigator’s opinion would preclude the subject’s participation and completion of this trial or comprise reliable representation of subjective symptoms.
3. Cardiovascular disorders such as 2nd or 3rd grade atrioventricular block or chronic bifascicular block, unless an adequate pacemaker is present. Sinus node dysfunction, atrial fibrillation and ventricular arrhythmias considered as medically significant (except chronic atrial fibrillation controlled by stable doses of amiodarone, calcium channel blocker or beta-blocker), cardiac insufficiency, documented Brugada syndrome, recent myocardial infarction (less than three months before VS1).
4. Subjects with current impulse control disorder.
5. Subjects showing dementia or with MoCA < 23.
6. Subjects with current suicidal risk, based on investigator’s clinical judgement or with a “yes” answer to item 4 or 5 of the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) at VS1.
7. Current or recent (within one year) history of substance abuse or dependence disorder as defined in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V), e. g. alcohol. Tobacco use is accepted.
8. Other active clinically significant illness, including unstable cardiovascular, or malignant pathology which could interfere with the trial conduct or counter-indicate the trial treatments or place the subject at risk during the trial or compromise the trial participation.
9. Subjects with severe hepatic or renal impairment, or with any other significant abnormality in the physical examination or clinical laboratory results at VS1.
10. Known hypersensitivity to IMP (active ingredients or excipients of modafinil or flecainide capsules).
11. Subjects currently (or within 6 weeks before VS1) under one of the following medications (isolated intake up to 1 week can be accepted):
a. Neuroleptics, anxiolytics, anticonvulsants. Benzodiazepines and benzodiazepine-like drugs are only authorised if used regularly at stable indicated doses with an evening intake as sleep promoting agents.
b. Flecainide or other class I antiarrhythmic drugs.
c. Psychostimulants (except caffeine if no abuse and stable consumption) such as, but not limited to, modafinil, methylphenidate, amphetamine.
d. Antidepressants except if maintained at stable dose for at least 6 weeks before visit VS1 and anticipated to remain stable during the trial in subjects with mild or moderate unipolar depression.
e. Antiemetic medications (except domperidone), myo-relaxing drugs and opioids.
f. Dopaminergic medications, unless they have been used at stable doses for at least 4 weeks before screening and it is anticipated that the doses will not be changed throughout the trial.
12. Pregnancy or lactation. Women of childbearing potential who intend to be pregnant during the next few months.
13. Subjects protected by the law (legal guardianship).
14. Subjects participating in any other clinical trial within 60 days prior to visit VS1 in this trial or still in the protected period imposed by a previous trial.
15. Subjects working in an occupation requiring variable shift work or routine night shifts.
16. Subjects who plan to travel involving time zone changes.
All above-mentioned exclusion criteria will be checked at VS1.
At VS2 it will be checked if laboratory results, new AEs or new concomitant medication conflict with any of the exclusion criteria.
At VR the following exclusion criteria will be re-checked: 5, 11-12, 15, 16. |
1. Ismert vagy feltételezett alvási apnoea syndromában, vagy bármely egyéb okból fennálló fokozott nappali aluszékonyságban szenvedő vizsgálati alanyok.
2. Pszichiátriai és neurológiai betegségek (a Parkinson-kór kivételével), úgymint az idiopátiás narkolepszia, az Alzheimer-kór, a Huntington-kór, a sclerosis multiplex, az epilepszia, a pszichózis, a bipoláris zavarok, súlyos klinikai szorongás vagy depresszió, illetve bármely egyéb olyan probléma, ami a vizsgálóorvos véleménye szerint kizárja a vizsgálati alany részvételét és a vizsgálat befejezését, vagy csökkentheti a szubjektív tünetek valósághű megjelenését.
3. Szív- és érrendszeri betegségek, úgymint a másodfokú vagy harmadfokú atrioventricularis block, illetve a chronicus bifascicularis block kivéve, ha megfelelő pacemakert ültettek be. Orvosilag szignifikánsnak minősülő színuszcsomó funkciózavara, pitvarfibrilláció és kamrai aritmiák (az állandó dózisú amiodaronnal, kalciumcsatorna blokkolóval vagy béta-blokkolóval szabályozott krónikus pitvarfibrilláció kivételével), szívelégtelenség, dokumentált Brugada-szindróma, myocardialis infarktus utáni állapot (kevesebb, mint három hónappal a VS1 előtt).
4. Aktuális impulzus kontroll zavarban szenvedő vizsgálati alanyok.
5. Demencia jeleit mutató vagy MoCA < 23 pontszámmal rendelkező vizsgálati alanyok.
6. A VS1 alkalmával a vizsgálóorvos klinikai megítélése, illetve az öngyilkosság kockázatának súlyosságát értékelő Columbia-féle skála (C-SSRS) 4. vagy 5. elemének igennel való megválaszolása alapján aktuális öngyilkossági kockázatnak kitett vizsgálati alanyok.
7. Aktuális, illetve friss (egy éven belüli) kábítószer-függőség vagy egyéb függőség a kórelőzményben a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) meghatározásának megfelelően, pl. alkohol-függőség. A dohányhasználat elfogadott.
8. Egyéb aktív klinikailag jelentős betegség, beleértve az instabil szív és érrendszeri vagy rosszindulatú pathológiákat, amelyek meggátolhatják a vizsgálat elvégzését, vagy ellenjavallhatják a vizsgálati kezeléseket, illetve kockázatnak tehetnék ki a vizsgálati alanyt a klinikai vizsgálat során, vagy veszélyeztetné a klinikai vizsgálatban való részvételt.
9. Súlyos vese-és májkárosodásban szenvedő, vagy a fizikális vizsgálat során, illetve a klinikai laboratóriumi eredményekben a VS1 alkalmával bármilyen egyéb, jelentős eltérést mutató vizsgálati alanyok.
10. Ismert túlérzékenység a vizsgálati készítményre (a hatóanyagokra vagy a modafinil, illetve a flecainide kapszula segédanyagaira).
11. Jelenleg (vagy a VS1 előtti 6 héten belül) a következő gyógyszerek egyikével kezelik (szórványos bevétel legfeljebb 1 héttel az első vizit előtt még elfogadható):
a. Neuroleptikumok, szorongásoldók, görcsoldók. A benzodiazepinek és a benzodiazepin típusú gyógyszerek szedése kizárólag abban az esetben megengedett, ha azokat rendszeresen, a javasolt állandó dózisban szedik esténként alvást elősegítő gyógyszerként.
b. Flecainide és egyéb, I. osztályba sorolt antiarrhythmiás gyógyszerek.
c. Pszichostimulánsok (a koffein kivételével, ha nincs abúzus és azonos a fogyasztás), mint többek között a modafinil, metilfenidát, amfetamin.
d. Antidepresszánsok kivéve, ha azokat stabil dózisban alkalmazzák legalább 6 héten keresztül a VS1 vizit előtt, és a dózis várhatóan stabil marad a klinikai vizsgálat során az enyhe vagy közepes fokozatú unipoláris depresszióban szenvedő vizsgálati alanyoknál.
e. Hányáscsillapító gyógyszerek (a domperidon kivételével), izomlazítók és opioidok.
f. Dopaminerg szerek kivéve, ha azokat állandó dózisban alkalmazták, legalább 4 héttel a szűrés előtt, és a dózist várhatóan a vizsgálat ideje alatt sem módosítják majd.
12. Terhesség és szoptatás. Fogamzóképes korú nők, akik az elkövetkezendő néhány hónapban teherbe kívánnak esni.
13. Jogi védelem (gyámság) alatt álló személyek.
14. A VS1 előtti 60 napon belül bármely egyéb klinikai vizsgálatban résztvevő, vagy egy korábbi klinikai vizsgálat védett időszakában lévő vizsgálati alanyok.
15. Több műszakban vagy rendszeresen éjszakai műszakban dolgozó vizsgálati alanyok.
16. Olyan vizsgálati alanyok, akik más időzónában lévő úti célokra kívánnak utazni.
Valamennyi fent említett kizárási kritérium a VS1 alkalmával kerül ellenőrzésre.
A VS2 viziten ellenőrzik, hogy a laboratóriumi eredmények, az új AEk vagy az új, egyidejűleg szedett gyógyszerek nem tesznek-e eleget a kizárási kritériumoknak.
A VR alkalmával a klinikai vizsgálatból való kizárás következő kritériumai kerülnek ismételten ellenőrzésre: 5, 11-12, 15, 16. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety endpoints
1. Adverse events
2. Safety laboratory
3. Vital signs change
4. Electrocardiogram assessments
5. Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
6. UPDRS Part III
Efficacy endpoints
Key efficacy endpoint
7. Mean ESS score change from baseline at the end of each treatment period
Secondary efficacy endpoints
8. ESS score responder rate, defined as the proportion of subjects with at least 25% ESS improvement from baseline, at the end of each treatment period
9. Absence of residual somnolence, i.e. ESS < 11 at the end of each treatment period
10. Psychomotor Vigilance Test (PVT) variables change from baseline at the end of each treatment period
11. MoCA score change from baseline at the end of each treatment period
12. Actimetry change (inactivity) from baseline at the end of each treatment period
13. Number and duration of diurnal involuntary sleep attacks (subject diaries) change from baseline at the end of each treatment period
14. Episodes of somnolence (subject diaries) change from baseline at the end of each treatment period |
Biztonságossági végpontok
1. Nemkívánatos események
2. Biztonsági laboratórium
3. Alapvető életfunkciók megváltozása
4. Elektrokardiogram kiértékelése
5. Az öngyilkosság kockázatának súlyosságát értékelő Columbia-féle skála (C-SSRS)
6. UPDRS III. rész
Hatásossági végpontok
Elsődleges hatásossági végpont
7. Az átlagos ESS pontszám minden egyes kezelési időszak végén eltér a kiindulási értéktől
Másodlagos hatásossági végpontok
8. ESS skála válaszadási arány, minden egyes kezelési időszak végén a kiindulási értékhez képest minimum 25%-os ESS javulást mutató vizsgálati alanyok arányaként meghatározva
9. Reziduális aluszékonyság hiánya, azaz ESS < 11 minden egyes kezelési időszak végén
10. Az éberségi szintet vizsgáló pszichomotoros teszt (PVT) változói minden egyes kezelési időszak végén eltérnek a kiindulási értéktől
11. A MoCA skála változói minden egyes kezelési időszak végén eltérnek a kiindulási értéktől
12. Az aktimetria (inaktivitás) minden egyes kezelési időszak végén eltér a kiindulási értéktől
13. Napközbeni akaratlan alvási rohamok (vizsgálati alanyok naplói alapján) számának és időtartamának megváltozása a kiindulási értékekhez képest, minden egyes kezelési időszak végén
14. Az aluszékonysági epizódok (vizsgálati alanyok naplói alapján) minden egyes kezelési időszak végén eltérnek a kiindulási értéktől |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After trial termination. |
| A vizsgálat lezárása után |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last subject last visit. |
| Utolsó alany utolsó vizitje |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
Print
