| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects treated in first-line with panitumumab and FOLFOX and having at least achieved stable disease with wild type RAS metastatic Colorectal Cancer confirmed in liquid biopsies before starting second line treatment will be screened for this trial. Only subjects who have interrupted panitumumab for < 3 months (panitumumab continuation) will be included |
| Sujetos tratados en primera línea con panitumumab y FOLFOX y que hayan alcanzado al menos la enfermedad estable, con Carcinoma Colorrectal metastasico y RAS no mutado confirmado en biopsias líquidas antes de iniciar el tratamiento de segunda línea. Solo se incluirán sujetos que hayan interrumpido el tratamiento con panitumumab durante < 3 meses (continuación de panitumumab). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Metastatic colorectal cancer, wild type RAS tumor status in liquid biopsies before starting second line treatment and who have been treated in first-line with panitumumab and FOLFOX |
| Pacientes con Carcinoma Colorrectal metastasico, RAS no mutado en biopsias líquidas antes de iniciar tratamiento de segunda línea los cuales fueron tratados en primera línea con panitumumab y FOLFOX |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| 6-month Progression -free survival , defined as the proportion of subjects still alive and progression free at 6 months. |
| Supervivencia Libre de Progresion a los 6 meses, definida como la proporción de sujetos vivos y sin progresión a los 6 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Progression-free survival (PFS), from the date of randomization to progression or death.
•Proportion of subjects with an objective response (complete or partial response) according to RECIST 1.1 criteria
•Overall survival
•Safety and tolerability.
•Conversion rate of RAS/BRAF status according to liquid biopsy determinations at second-line treatment initiation and at the time of disease progression after second-line treatment |
•Supervivencia libre de progresión (SLP), desde la fecha de la aleatorización hasta la progresión o muerte
•Porcentaje de sujetos con una respuesta objetiva (respuesta parcial o completa) de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
•Supervivencia global
•Seguridad y tolerabilidad.
•Tasa de conversión del estado de RAS/BRAF según las determinaciones de biopsias líquidas al inicio del tratamiento de segunda línea y en el momento de la progresión de la enfermedad después del tratamiento de segunda línea |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1)Man or woman at least 18 years old
2)Capable of understand, sign and date an informed consent approved by an IEC
3)Histologically confirmed adenocarcinoma of the colon or rectum in subjects with metastatic disease
4)Having received a 1st line chemotherapy regimen for mCRC consisting of FOLFOX + panitumumab and having at least achieved stable disease ( i.e., CR, PR or SD)
5)Wild-type RAS tumour status confirmed in liquid biopsies before starting second-line treatment
6)At least one unidimensionally measurable lesion of at least 10 mm per RECIST criteria (version 1.1)
7)Subjects not candidates for metastasectomy
8)Tumour disease staging according to RECIST (version 1.1) by investigator up to 4 weeks prior to start of study treatment
9)Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
10)Adequate bone marrow function: neutrophils ≥1.5 x109/ L; platelets ≥100 x109/L; haemoglobin ≥9 g/dL
11)Hepatic, renal and metabolic function as follows:
- Total bilirubin count ≤1.5 x upper limit of normal (ULN), ALT and AST <2.5 x ULN; or in case of liver metastasis ALT and AST <5 x ULN
- Renal function, calculated as creatinine clearance or 24-hour creatinine clearance ≥ 50 mL/min
- Magnesium > lower limit of normal (LLN) |
1)Hombre o mujer con al menos 18 años de edad
2)Capaz de entender, firmar y fechar un consentimiento informado aprobado por un CEIC
3)Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológicamente en sujetos con enfermedad metastásica
4)Haber recibido una pauta de quimioterapia de 1.a línea para el CCRm con FOLFOX + panitumumab y haber alcanzado al menos la enfermedad estable (es decir, RC, RP o EE)
5)Estado tumoral RAS no mutado confirmado en biopsias líquidas antes de iniciar el tratamiento de segunda línea
6)Al menos una lesión medible unidimensionalmente de al menos 10 mm según los criterios RECIST (versión 1.1)
7)Pacientes que no son candidatos para metastasectomía
8)Estadificación de la enfermedad tumoral según los criterios RECIST (versión 1.1) por parte del investigador hasta 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
9)Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10)Función adecuada de la médula ósea: neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; plaquetas ≥ 100 x 109/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl
11)Función hepática, renal y metabólica como sigue:
- Recuento de bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), ALT y AST <2,5 veces el LSN; o en caso de metástasis hepática: ALT y AST <5 veces el LSN
- Función renal, calculada como aclaramiento de creatinina o aclaramiento de creatinina de 24 horas ≥ 50 ml/min
- Magnesio > límite inferior de la normalidad (LIN) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Diagnosis of progressive disease more than 3 months after the last panitumumab administration
2)First-line PFS of less than 3 months
3)Subjects given less than 3 months (consecutive) of first-line panitumumab
4)History of prior or concurrent central nervous system (CNS) metastases
5)History of another primary cancer, except: curatively treated in situ cervical cancer, or curatively resected non-melanoma skin cancer, or other primary solid tumour curatively treated with no known active disease present and no treatment administered for ≥ 5 years before inclusion
6)Prior irinotecan therapy
7)Unresolved toxicities of a previous systemic treatment that, in the opinion of the investigator, cause the subject unfit for inclusion
8)Prior hormonal therapy, immunotherapy or approved or experimental antibody/proteins ≤ 30 days before inclusion (excluding panitumumab)
9)Any investigational agent within 30 days prior to inclusion
10)Evidence of previous acute hypersensitivity reaction, of any grade, to any component of the treatment
11)History of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis or evidence of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis on baseline chest computerised tomography
12)Acute or subacute intestinal occlusion and/or active inflammatory bowel disease or other bowel disease that causes chronic diarrhoea (defined as grade ≥ 2 diarrhoea according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03)
13)Significant cardiovascular disease including unstable angina or myocardial infarction within 12 months before initiating study treatment or a history of ventricular arrhythmia
14)History of Gilbert disease or known dihydropyrimidine deficiency syndrome
15)Known positive test for human immunodeficiency virus infection, hepatitis C virus, chronic active hepatitis B infection
16)Treatment for systemic infection within 14 days before the start of study treatment
17)Clinically significant peripheral sensory neuropathy
18)History of any disease that may increase the risks associated with study participation or may interfere with the interpretation of study results
19)Surgery (excluding diagnostic biopsy or placement of a central venous catheter) and/or radiotherapy within 28 days prior to inclusion in the study.
20)Pregnant or breastfeeding woman
21)Male or female of childbearing age who do not agree with taking adequate contraceptive precautions, i.e. use contraception double barrier (e.g diaphragm plus condoms) or abstinence during the course of the study and for 6 months after the last administration of study drug for women and 1 month for men
22)The subject is unwilling or unable to meet the requirements of the study
23)Psychological, geographical, familial or sociological conditions that potentially prevent compliance with the study protocol and follow-up schedule. These conditions should be discussed with the subject before inclusion in the trial. |
1)Diagnóstico de progresión de la enfermedad más de 3 meses después de la última administración de panitumumab
2)SLP inferior a 3 meses con la primera línea
3)Pacientes que recibieron menos de 3 meses (consecutivos) de panitumumab en primera línea
4)Antecedentes de metástasis previas o concomitantes en el sistema nervioso central (SNC)
5)Antecedentes de otro cáncer primario, excepto: cáncer cervical in situ tratado con intención curativa o cáncer de piel no melanoma resecado por razones curativas, u otro tumor sólido primario tratado curativamente sin enfermedad activa conocida presente y ningún tratamiento administrado durante ≥ 5 años antes de la inclusión
6)Tratamiento previo con irinotecán
7)Toxicidades no resueltas de un tratamiento sistémico previo que, en opinión del investigador, hagan que el paciente no sea apto para su inclusión
8)Hormonoterapia previa, inmunoterapia o anticuerpos/proteínas aprobados o experimentales ≤ 30 días antes de la inclusión (excepto panitumumab)
9)Cualquier fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la inclusión
10)Evidencia de reacción de hipersensibilidad aguda previa de cualquier grado a cualquier componente del tratamiento.
11)Antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar o signos de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar en la tomografía computarizada de tórax inicial
12)Oclusión intestinal aguda o subaguda y/o enfermedad inflamatoria intestinal activa u otra enfermedad intestinal que cause diarrea crónica (definida como diarrea de grado ≥ 2 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] v 4.03)
13)Enfermedad cardiovascular significativa, incluida angina inestable o infarto de miocardio en los 12 meses previos al inicio del tratamiento del estudio o antecedentes de arritmia ventricular
14)Antecedentes de enfermedad de Gilbert o síndrome de deficiencia de dihidropirimidina conocido
15)Resultado positivo conocido en la prueba para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C, la infección crónica por hepatitis B activa
16)Tratamiento para infección sistémica en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio
17)Neuropatía sensorial periférica clínicamente significativa
18)Antecedentes de cualquier enfermedad que pueda aumentar los riesgos asociados a la participación en el estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio
19)Cirugía (excepto biopsia diagnóstica o colocación de un catéter venoso central) y/o radioterapia en los 28 días anteriores a la inclusión en el estudio.
20)Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
21)Hombre o mujer en edad fértil que no está de acuerdo con tomar las precauciones anticonceptivas adecuadas, es decir, utilizar una barrera anticonceptiva doble (p. ej. diafragma más preservativos) o abstinencia durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio en el caso de las mujeres y 1 mes en el caso de los hombres
22)El sujeto no está dispuesto o no puede cumplir los requisitos del estudio
23)Situaciones psicológicas, geográficas, familiares o sociológicas que podrían impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento. Estas afecciones deben comentarse con el sujeto antes de su inclusión en el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 6-month PFS(Progression-free survival) defined as the proportion of subjects still alive and progression free at 6 months. |
| SLP(Supervivencia libre de progresión )a los 6 meses, definida como la proporción de sujetos vivos y sin progresión a los 6 meses. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Six months after inclusion of the last patient in the study |
| 6 meses después de la inclusión del último paciente en el estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Progression-free survival (PFS), from the date of randomization to progression or death,
•Proportion of subjects with an objective response (complete or partial response) according to RECIST 1.1 criteria
•Overall survival (OS), defined as the time (months) from randomization to the date of death,
•Conversion rate of RAS/BRAF status according to liquid biopsy determinations at second-line treatment initiation and at the time of disease progression after second-line treatment
•Safety :
-Incidence and severity of AEs (according to the NCI (National Cancer Institute) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03)
-Changes in laboratory values
-Changes in vital signs
-Incidence of dose adjustments
-Incidence of concomitant medication
-Changes from baseline in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status |
•Supervivencia libre de progresión (SLP), desde la fecha de la aleatorización hasta la progresión o muerte
•Porcentaje de sujetos con una respuesta objetiva (respuesta parcial o completa) de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
•Supervivencia global (SG), definida como el tiempo (meses) desde la aleatorización hasta la fecha de la muerte,
•Tasa de conversión del estado de RAS/BRAF según las determinaciones de biopsias líquidas al inicio del tratamiento de segunda línea y en el momento de la progresión de la enfermedad después del tratamiento de segunda línea
•Seguridad:
-Incidencia e intensidad de los AA (según los Criterios terminológicos comunes para la evaluación de acontecimientos adversos del NCI, versión 4.03).
-Cambios en los valores analíticos.
-Cambios en las constantes vitales.
-Incidencia de ajustes de la dosis.
-Incidencia de medicación concomitante.
-Cambios respecto al valor basal en el estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 20 months after inclusion of the last patient in the study. |
| 20 meses después de la inclusión del último paciente en el estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient's last visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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