| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne muscular dystrophy |
| dystrophie musculaire de Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne muscular dystrophy |
| dystrophie musculaire de Duchenne |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To test if tamoxifen treatment, compared to placebo, reduces the progression of the disease in 6.5-12 years old ambulant DMD patients by at least 50% (using the MFM D1 subscore as primary clinical endpoint in group A patients).
To test if tamoxifen treatment, compared to placebo, reduces the progression of the disease in 10-16 years old non-ambulant DMD patients not treated with glucocorticoids (using the MFM D2 subscore as primary endpoint.)
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Comparé au placebo, le tamoxifène réduit d'au moins 50 % la progression de la
maladie chez les patients atteints de DMD ambulatoires âgés de 6,5 à 12 ans (en
utilisant le sous-score MFM D1 comme critère d’évaluation clinique principal chez
les patients du groupe A).
Comparé au placebo, le tamoxifène réduit d'au moins 50 % la progression de la
maladie chez les patients atteints de DMD ambulatoires âgés de 10 à 16 ans (en
utilisant le sous-score MFM D2 comme critère d’évaluation clinique
principal.) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary clinical outcomes to assess muscle function:
1. MFM total score, the D2, and D3 MFM subscores, North Star Ambulatory Assessment, proximal upper limb function from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo.
2. Timed function tests (6 minute walking distance in meter, 10 meter walking time in seconds, time to rise from lying on the floor / supine up in seconds,) from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo.
Secondary clinical outcomes to assess muscle force:
3. Quantitative muscle testing (using Grip force) from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo.
Secondary surrogate marker to assess muscle degeneration:
4. Quantitative muscle MRI including muscle fat fraction (MFF) and T2 times of thigh muscles visualised by MRI from baseline to week 48 under TAM treatment compared to placebo.
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1.Résultat total de MFM, les sous-résultats D2 et D3 de MFM, North Star Ambulatory Assessment, fonction proximale des membres supérieurs, du point de référence à la semaine 48 sous traitement TAM comparé à un placebo.
2.Tests de fonction chronométrés (distance parcourue en mètres en marchant pendant 6 minutes, temps de marche sur 10 mètres en secondes, temps pour se lever d’une position allongée au sol / couchée sur le dos en secondes), du point de référence à la semaine 48 sous traitement TAM comparé à un placebo.
Critères d’évaluation cliniques secondaires de la force musculaire :
3.Test quantitatif musculaire, du point de référence à la semaine 48 sous traitement TAM comparé à un placebo. Marqueur de substitut secondaire pour l’évaluation de la dégénération musculaire :
4.IRM quantitative musculaire, y compris fraction lipidique du muscle (MFF) et temps T2 des muscles des cuisses visualisés par IRM, du point de référence à la semaine 48 sous traitement TAM comparé à un placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Group A (ambulant patients)
- Documented diagnosis of DMD by mutation analysis in the dystrophin gene or by substantially reduced levels of dystrophin protein (i.e. absent or <5% of normal) on Western blot or immunostaining
- Stable treatment with glucocorticoids >6 months (no significant change in dosage (>0.2mg/kg)) at screening; dosing adaptations according to weight change are allowed
- Male gender
- 6.5 to 12 years of age at time of screening
- weight >20kg
- ambulant patients
- able to walk at least 350 meters in 6 minute walking distance test without assistance at screening
- MFM D1 subdomain of the MFM scale >40% at screening
- Ability to provide informed consent and to comply with study requirements
- Patients harbouring a nonsense mutation treatable with the
approved drug ataluren should be under stable ataluren treatment
for at least 3 months or in case of nontolerance being off ataluren
treatment for at least 3 months before screening
Group B (non-ambulant patients)
- Documented diagnosis of DMD by mutation analysis in the dystrophin gene or by substantially reduced levels of dystrophin protein (i.e. absent or <5% of normal) on Western blot or immunostaining
- patients that have stopped steroid treatment due to side effects
or intolerance for at least 6 months before screening
- Male gender
- non-ambulant patients (walking distance less than 10 meters)
- 10 to 16 years of age at time of screening
- Ability to provide informed consent and to comply with study requirements
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Groupe A (patients ambulatoires)
- Diagnostic documenté de DMD par analyse de la mutation au niveau du gène de la dystrophine ou en lien avec des niveaux substantiellement réduits de la protéine dystrophine (c’est-à-dire absence totale ou <5 % par rapport à la normale) par Western blot ou par immunocoloration
- Traitement stable par glucocorticoïdes pendant >6 mois (aucun changement significatif de dosage (>0,2 mg/kg)) à la date de la sélection ; des adaptations du dosage en fonction des variations de poids sont autorisées.
- Sexe masculin
- 6,5 à 12 ans à la date de la sélection
- Poids >20 kg
- Patients ambulatoires
- Capables de marcher au moins 350 mètres dans le cadre du test de marche de 6 minutes sans assistance à la date de la sélection
- Sous-score MFM-D1 sur l’échelle MFM >40 % à la date de la sélection
- Capacité à fournir un consentement éclairé et à respecter les exigences de l’essai
- Les patients présentant une mutation non-sens traitable par le médicament approuvé ataluren doivent suivre un traitement stable par ataluren depuis au moins 3 mois ou, en cas de non-tolérance, avoir arrêté le traitement par ataluren depuis au moins 3 mois avant la sélection
Groupe B (patients hospitalisés)
- Diagnostic documenté de DMD par analyse de la mutation au niveau du gène de la dystrophine ou en lien avec des niveaux substantiellement réduits de la protéine dystrophine (c’est-à-dire absence totale ou <5 % par rapport à la normale) par Western blot ou par immunocoloration
- - Patients ayant arrêté une corticothérapie en raison de ses effets indésirables ou d’une intolérance depuis au moins 6 mois avant la sélection
- Sexe masculin
- Patients hospitalisés (capacité à la marche inférieure à 10 mètres)
- 10 à 16 ans à la date de la sélection
- Capacité à fournir un consentement éclairé et à respecter les exigences de l’essai
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Known individual hypersensitivity or allergy to tamoxifen or other
ingredients/excipients of IMP
- Female gender
- Use of tamoxifen or testosterone within the last 3 months
- Known or suspected malignancy
- Other chronic disease or clinically relevant limitation of renal, liver
or heart function
- Known or suspected non-compliance
- Any injury which may impact functional testing, e.g. upper or lower limb fracture
- Planned or expected spinal fusion surgery during the study period (as judged by the Investigator; i.e. due to rapid progressing scoliosis), previous spinal fusion surgery is allowed if it took place more than 6 month prior to screening.
- Inability to follow the procedures of the study, e.g. due to language problems, psychological disorders of the participant/parents (as judged by the investigator)
- Concomitant participation in any other interventional trial (and up to 3 months prior to screening)
- Use of CYP2D6 inhibitors or of CYP3A4 inducers, platelet aggregation inhibitors and coumarin-type anti-coagulants
- Use of drugs metabolized by CYP2C9, such as phenprocoumon,
phenytoin, warfarin, celecoxib, fluvastatin, ginko biloba, St. John’s
wort and sulfamethoxazol
-Galactosemia (lack of galactose-1-phosphat-uridylyltransferase or
UDP-galactose-4-epimerase or galactokinase; Fanconi-Bickelsyndrome); congenital lack of lactase; glucose-galactose
malabsorption
- Presence of one or more of the following eye disorders: cataract,
retinopathia, optic neuropathy, alteration of the cornea
- Presence of one or more of the following laboratory abnormalities:
anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia or
agranulocytosis
Group A:
- Glucocorticoid naïve patients
- Start of glucocorticoid treatment or change in dosage <6 month prior to screening (dosing adaptations according to weight change are allowed)
Group B:
- Glucocorticoid treated patients or patients that stopped steroid treatment <6 month prior to screening
- Assisted ventilation of any kind necessary
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- Hypersensibilité individuelle ou allergie connue au tamoxifène ou à d’autres ingrédients/excipients du médicament expérimental.
- Sexe féminin
- Utilisation de tamoxifène ou de testostérone au cours des 3 derniers mois
- Malignité connue ou suspectée
- Autre maladie chronique ou insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque cliniquement pertinente
- Non-conformité connue ou suspectée
- Toute blessure susceptible de fausser les tests fonctionnels, par ex. une fracture d’un membre supérieur ou inférieur
- Spondylodèse programmée ou attendue durant la période de l’essai (à l’appréciation du chercheur ; par ex. en raison d’une scoliose évoluant rapidement), un antécédent de spondylodèse ne constitue pas de contre-indication si elle a eu lieu plus de 6 mois avant la sélection.
- Incapacité à suivre les procédures de l’essai, par ex. en raison de problème de compréhension de la langue, de troubles psychologiques du participant/de ses parents (à l’appréciation du chercheur)
- Participation concomitante à un autre essai interventionnel (et jusqu’à 3 mois avant la sélection)
- Utilisation d’inhibiteurs CYP2D6 ou d’inducteurs CYP3A4 (en dehors des glucocorticoïdes), d’inhibiteurs d’agrégation plaquettaire et d’anticoagulants de type coumarine
- Utilisation de médicaments métabolisés par l’enzyme CYP2C9, par exemple le phenprocoumone, la phénytoïne, la warfarine, le célécoxib, la fluvastatine, le ginko biloba, le millepertuis perforé et le sulfaméthoxazole
- Galactosémie (anomalie du métabolisme du galactose-1-phosphate-uridylyltransférase ou UDP-galactose-4-epimérase ou galactokinase ; syndrome de Fanconi-Bickel) ; déficit congénital en lactase ; malabsorption du glucose et du galactose
- Présence de l’un ou de plusieurs des troubles oculaires suivants : cataracte, rétinopathie, neuropathie oculaire, altération de la cornée
- Présence de l’une ou de plusieurs des anomalies de laboratoire
suivantes : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie ou agranulocytose
Groupe A :
- Patients naïfs de traitement par glucocorticoïdes
- Instauration du traitement par glucocorticoïdes ou changement de dosage <6 mois avant la sélection (des adaptations du dosage en fonction d’une variation de poids sont autorisées)
Groupe B :
- Patients traités par glucocorticoïdes ou patients ayant arrêté un traitement par glucocorticoïdes <6 mois avant la sélection
- Ventilation assistée de toutes sortes obligatoire
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
For ambulant DMD patients (group A) the motor function measure (MFM) subscore D1 (standing and transfer) is the primary outcome. In the second patient population (non-ambulant patients, group B) the MFM D2
subscore is the primary endpoint, allowing extrapolation of D2 data from the group A (ambulant patient) population.
Secondary outcomes include the total MFM and subscores D2 and D3, the North Star Ambulatory Assessment (NSAA), timed function tests (TFT) including 6 minute walking distance (6MWD), proximal upper limb function (PUL), and quantitative muscle testing (Grip force). In addition, to investigate whether longterm 48-week TAM treatment can slow muscle degeneration, quantitative thigh muscle magnetic resonance imaging will be performed. Finally, patient reported outcome measures will be
collected: Personal-Adjustment and Role Skills-Scale (PARS-III).
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Chez les patients atteints de DMD ambulatoires (groupe A), le sous-score D1 (position debout et transferts) de la mesure de la fonction musculaire (MFM) constitue le résultat principal. Dans la deuxième population de patients (patients hospitalisés, groupe B), le sous-score D2 de la MFM
constitue le critère de jugement principal, ce qui permet l'extrapolation des données D2 à partirde la population du groupe A (patients ambulatoires).
Les résultats secondaires comprennent le score total MFM ainsi que ses sous-scores D2 et D3, l’échelle d’évaluation North Star Ambulatory Assessment (NSAA), des tests fonctionnels chronométrés (TFT), incluant le score de 6 minutes de marche (6MWD), le score de l’Upper Limb Performance (PUL), ainsi que la mesure quantitative de la force musculaire (grip test). De plus, afin de déterminer si le traitement par TAM à long terme sur 48 semaines permet de ralentir la dégénérescence musculaire, un examen d’imagerie par résonance magnétique sera effectué pour évaluer le volume du muscle de la cuisse. Enfin, les mesures des résultats relevés chez les patients seront
compilés : Personal-Adjustment and Role Skills-Scale (PARS-III).
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening, Baseline, week 12, week 24, week 36, week 48 |
| Sélection, Jour 0, Semaine 12, Semaine 24, Semaine 36, Semaine 48 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary clinical outcomes to assess muscle function:
- MFM total score, the D2, and D3 MFM subscores, North Star Ambulatory Assessment from baseline to week 48 under tamoxifen treatment compared to placebo.
- Timed function tests (6 minute walking distance in meter, 10 meter walking time in seconds, time to rise from lying on the floor / supine up in seconds,) from baseline to week 48 under tamoxifen treatment compared to placebo.
Secondary clinical outcomes to assess muscle force:
- Quantitative muscle testing (using Grip force) from baseline to week 48 under tamoxifen treatment compared to placebo.
Secondary surrogate marker to assess muscle degeneration:
- Quantitative muscle MRI including muscle fat fraction (MFF) and T2 times of thigh muscles visualised by MRI from baseline to week 48 under tamoxifen treatment compared to placebo.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MRI: Baseline, week 24, week 48
Timed Function test, MFM: Screening, Baseline, week 12, week 24, week 36, week 48 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Visite du dernier patient (LPLV) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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