| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN) |
| nefropatía por inmunoglobulina A |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Also known as Berger’s disease; a form of glomerulonephritis or an inflammation of the glomeruli of the kidney. |
| También conocida como enfermedad de Berger, una forma de glomerulonefritis (inflamación del glomérulo renal) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10021263 |
| E.1.2 | Term | IgA nephropathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The efficacy objective of the study is to determine the effect of sparsentan on proteinuria and renal function, as compared to an angiotensin receptor blocker, in patients with Immunoglobulin A Nephropathy (IgAN).
The safety objective of the study is to assess the safety and tolerability of sparsentan by double-blind monitoring of safety endpoints. |
Eficacia: Determinar el efecto de esparsentán sobre la proteinuria y la función renal, en comparación con un bloqueador de los receptores de la angiotensina, en pacientes con nefropatía por inmunoglobulina A (NIgA).
Seguridad: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de esparsentán mediante la supervisión con doble ciego de los criterios de valoración de la seguridad. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. The patient is willing and able to provide signed informed consent.
2. The patient is male or female, aged >=18 years.
3. The patient has biopsy-proven primary IgAN. The biopsy may have been performed at any time in the past.
4. The patient has a urine total protein value >=1.0 g/day at screening.
5. The patient has an eGFR >=30 mL/min/1.73 m2 at screening.
6. The patient has been on a stable dose of ACEI and/or ARB therapy for at least 12 weeks prior to screening that is:
A. the patient’s maximum tolerated dose, AND
B. at least one-half of the maximum labeled dose (according to approved labeling).
7. In the Investigator’s opinion, the patient’s blood pressure has been managed in accordance with standard of care using ACEI and/or ARB therapy as described in Inclusion Criterion #6 and additional antihypertensive agents if needed. At screening, the patient’s systolic blood pressure must be <=150 mmHg and diastolic blood pressure must be <=100 mmHg.
8. The patient is willing to undergo a change in ACEI and/or ARB and antihypertensive medications.
9. Women of childbearing potential (WOCBP) must agree to the simultaneous use of 2 medically accepted methods of contraception from randomization until 90 days after the last dose of study medication. At least one method of contraception must be highly reliable (ie, can achieve a failure rate of <1% per year), such as stable oral, implanted, transdermal, or injected contraceptive hormones associated with inhibition of ovulation, or an intrauterine device (IUD) in place for at least 3 months. The other method of contraception must be a barrier method, such as a diaphragm with spermicide or male partner’s use of male condom with spermicide. WOCBP are defined as those who are fertile, following menarche and until becoming postmenopausal unless permanently sterile; permanent sterilization methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as amenorrhea for more than 24 consecutive months without an alternative medical cause; women on hormone replacement therapy must have a documented plasma follicle-stimulating hormone level >40 mIU/mL. All WOCBP must have a negative pregnancy test (urine, with positive results confirmed by serum) at screening and randomization.
10. Males must be surgically sterile (more than 3 months post-vasectomy) or must agree to the use of medically accepted methods of contraception that are considered highly reliable from randomization until 90 days after the last dose of study medication. |
1. El paciente debe estar dispuesto y capacitado para otorgar su consentimiento informado firmado.
2. El paciente es hombre o mujer de >=18 años de edad.
3. El paciente tiene NIgA primaria probada mediante biopsia. La biopsia se puede haber realizado en cualquier momento del pasado.
4. El paciente tiene un valor de proteína total en orina de >=1,0 g/día en la selección.
5. El paciente tiene una FGe >=30 ml/min/1,73 m2 en la selección.
6. El paciente ha estado recibiendo una dosis estable de un tratamiento con IECA y/o BRA durante al menos 12 semanas antes de la selección, y que sea:
A. la dosis máxima tolerada del paciente y
B. al menos la mitad de la dosis máxima recomendada (según la ficha técnica aprobada).
7. En opinión del investigador, la tensión arterial del paciente se ha tratado de acuerdo con la práctica clínica habitual mediante tratamientos con IECA y/o BRA como se describe en el criterio de inclusión n.º 6 y antihipertensivos adicionales si es necesario. En la selección, la tensión arterial sistólica del paciente debe ser <=150 mmHg y la tensión arterial diastólica debe ser <=100 mmHg.
8. El paciente está dispuesto a someterse a un cambio en las medicaciones hipertensivas IECA y/o BRA.
9. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben aceptar el uso simultáneo de 2 métodos anticonceptivos médicamente aceptados desde la aleatorización hasta 90 días después de la última dosis de la medicación del estudio. Al menos uno de los métodos anticonceptivos debe ser altamente fiable (es decir, puede alcanzar un índice de fallo de <1 % al año), como anticonceptivos hormonales orales, implantables, transdérmicos o inyectados estables asociados a la inhibición de la ovulación, o un dispositivo intrauterino (DIU) colocado durante al menos 3 meses. El otro método anticonceptivo debe ser un método de barrera, como el diafragma con espermicida o el uso por parte de la pareja masculina de un preservativo con espermicida. Las MEF se definen como las mujeres fértiles, después de la menarquia y hasta que alcanzan la posmenopausia, a menos que sean estériles de forma permanente. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral. El estado posmenopáusico se define como una amenorrea que supera los 24 meses consecutivos sin una causa médica alternativa; las mujeres con tratamiento de restitución hormonal deben tener un nivel de folitropina plasmático documentado de >40 mIU/ml. Todas las MEF deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo (en orina, con resultados positivos confirmados en suero) en la selección y la aleatorización.
10. Los hombres deben estar esterilizados quirúrgicamente (más de 3 meses después de la vasectomía) o deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados que se consideren altamente fiables desde la aleatorización hasta 90 días después de la última dosis de la medicación del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The patient has IgAN secondary to another condition (eg, systemic lupus erythematosus, liver cirrhosis) or Henoch-Schonlein purpura.
2. The patient has cellular glomerular crescents present in >25% of glomeruli on renal biopsy within 6 months prior to screening.
3. The patient has a history of type 1 diabetes mellitus, uncontrolled type 2 diabetes mellitus (hemoglobin A1c [HbA1c] >8%), or nonfasting blood glucose >180 mg/dL at screening.
4. The patient has undergone any organ transplantation, with the exception of corneal transplants.
5. The patient requires any of the prohibited concomitant medications.
6. The patient has been taking any systemic immunosuppressive medications (including corticosteroids) for >2 weeks within 3 months prior to screening.
7. The patient has a documented history of heart failure (New York Heart Association Class II-IV) and/or previous hospitalization for heart failure or unexplained dyspnea, orthopnea, paroxysmal nocturnal dyspnea, ascites, and/or peripheral edema.
8. The patient has clinically significant cerebrovascular disease (transient ischemic attack or stroke) and/or coronary artery disease (hospitalization for myocardial infarction or unstable angina, new onset of angina with positive functional tests, coronary angiogram revealing stenosis, or a coronary revascularization procedure) within 6 months prior to screening.
9. The patient has jaundice, hepatitis, or known hepatobiliary disease (including asymptomatic cholelithiasis), or alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) >2 times the upper limit of the normal range at screening.
10. The patient has a history of malignancy other than adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or cervical carcinoma within the past 2 years.
11. The patient has a screening hematocrit value <27% or hemoglobin value <9 g/dL.
12. The patient has a screening potassium value of >5.5 mEq/L.
13. The patient has a history of alcohol or illicit drug use disorder (as defined in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition).
14. The patient has a history of serious side effect or allergic response to any angiotensin II antagonist or endothelin receptor antagonist, including sparsentan or irbesartan, or has a hypersensitivity to any of the excipients in the study medications.
15. The female patient is pregnant, plans to become pregnant during the course of the study, or is breastfeeding.
16. The male patient plans to father a child during the course of the study.
17. The patient has participated in a study of another investigational product within 28 days prior to screening, or plans to participate in such a study during the course of this study.
18. The patient, in the opinion of the Investigator, is unable to adhere to the requirements of the study, including the ability to swallow the study medication capsules whole. |
1. El paciente tiene NIgA secundaria a otra afección (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, cirrosis hepática) o púrpura de Henoch-Schonlein.
2. El paciente presenta semilunas glomerulares celulares >25 % de los glomérulos en la biopsia renal en los 6 meses antes de la selección.
3. El paciente tiene antecedentes de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2 no controlada (hemoglobina A1c [HbA1c] >8 %) o glucemia en condición de no ayuno >180 mg/dl en la selección.
4. El paciente se ha sometido a algún trasplante de órganos, a excepción de trasplantes de córnea.
5. El paciente necesita tomar alguna de las medicaciones concomitantes prohibidas (consulte la sección 15.2.1).
6. El paciente ha estado tomando medicamentos inmunodepresores sistémicos (incluidos corticoesteroides) durante >2 semanas en los 3 meses previos a la selección.
7. El paciente tiene antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la Asociación del corazón de Nueva York [New York Heart Association]) o de hospitalización previa por insuficiencia cardíaca o disnea sin explicar, ortopnea, disnea paroxística nocturna, ascitis y/o edema periférico.
8. El paciente tiene una enfermedad cerebrovascular clínicamente significativa (accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular) y/o arteriopatía coronaria (hospitalización por infarto de miocardio o angina inestable, nueva aparición de angina con pruebas funcionales positivas, angiograma coronario que revela estenosis o un procedimiento de revascularización coronaria) en los 6 meses previos a la selección.
9. El paciente tiene ictericia, hepatitis o enfermedad hepatobiliar conocida (incluida la colelitiasis asintomática) o niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o de aspartato aminotransferasa (AST) >2 veces el límite superior de la normalidad en la selección.
10. El paciente tiene antecedentes de neoplasia maligna diferente al carcinoma basocelular o epidermoide o carcinoma cervicouterino en los últimos 2 años.
11. El paciente tiene un nivel de hematocrito en la selección de <27 % o de hemoglobina <9 g/dl.
12. El paciente tiene un nivel de potasio en la selección de >5,5 mEq/l.
13. El paciente tiene antecedentes de trastorno por abuso de alcohol o de drogas ilegales (tal y como lo define el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5.ª edición).
14. El paciente tiene antecedentes de efecto secundario o respuesta alérgica graves a los antagonistas de angiotensina II o a los antagonistas del receptor de endotelina, incluidos esparsentán o irbesartán, o bien tiene hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de las medicaciones del estudio.
15. La paciente está embarazada, piensa quedarse embarazada durante el transcurso del estudio o está en periodo de lactancia.
16. El paciente piensa concebir un hijo durante el transcurso del estudio.
17. El paciente ha participado en un estudio de otro producto en investigación en los 28 días previos a la selección o prevé participar en un estudio de ese tipo durante el transcurso de este estudio.
18. El paciente, en opinión del investigador, es incapaz de cumplir con los requisitos del estudio, incluida la capacidad para tragar las cápsulas enteras de la medicación del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy End points:
The primary efficacy endpoint is the change from baseline in the urine protein/creatinine ratio (UP/C), based on a 24-hour urine sample, at Week 36, assessed on the log scale.
Safety End points:
• Changes from baseline in body weight, vital signs, physical examinations, peripheral edema, and clinical laboratory parameters
• The incidence of TEAEs |
El criterio de valoración principal de la eficacia es el cambio desde el inicio en el cociente proteínas/creatinina (p/C) en orina, en función de la muestra de orina de 24 horas, en la semana 36, evaluado en la escala logarítmica.
Las evaluaciones de seguridad incluyen:
• Cambios respecto al valor inicial del peso corporal, las constantes vitales, las exploraciones físicas, el edema periférico y los parámetros de análisis clínicos
• La incidencia de acontecimientos adversos (AA) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary efficacy endpoints will be evaluated at Week 36. The primary safety endpoint will be evaluated from randomization to Week 114. |
La eficacia será evaluada en la semana 36
La seguridad será evaluada en la semana 114 desde la randomización |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints:
The secondary efficacy endpoints with Type I error control are:
• The rate of change in eGFR over a 52-week (approximately 1-year) period following the initial acute effect of randomized therapy (the initial acute effect of randomized therapy is defined as the first 6 weeks of randomized treatment with study medication; thus, the analysis is from 6 weeks post randomization to 58 weeks post randomization)
• The rate of change in eGFR over a 104-week (approximately 2-year) period following the initial acute effect of randomized therapy (the initial acute effect of randomized therapy is defined as the first 6 weeks of randomized treatment with study medication; thus, the analysis is from 6 weeks post randomization to 110 weeks post randomization)
• Achievement of urinary protein excretion, based on a 24-hour urine sample, <0.3 g/day at Week 36
Other Efficacy Endpoints:
• The mean change from baseline over time in selected proteinuria variables, based on a 24-hour urine sample (eg, total urine protein, total urine albumin, urine albumin/creatinine ratio [UA/C]), up to Week 110
• The proportion of patients reaching a confirmed 40% change in eGFR, end-stage renal disease (ESRD), or death. (ESRD is defined as initiation of renal replacement therapy [RRT], kidney transplantation, or sustained eGFR <15 mL/min/1.73 m2.)
Exploratory endpoints are:
• The change from baseline in eGFR at 6 weeks post randomization (ie, the acute effect of randomized therapy)
• The change from end-of-treatment (EOT; ie, Week 110) in eGFR 4 weeks following cessation of treatment (ie, at Week 114)
• The proportion of patients with hematuria at each visit
• The proportion of patients requiring immunosuppressive medication during the study
• Mean changes from baseline in quality of life (QOL), measured via patient-reported outcome (PRO) at each visit beginning with Week 36
• Frequency and duration of hospitalizations (for any reason and for reasons related to the kidney)
• Trough plasma PK concentrations |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia con control de error de tipo I son:
• La tasa de cambio de FGe en un periodo de 52 semanas (aproximadamente 1 año) tras el efecto agudo inicial del tratamiento aleatorizado (el efecto agudo inicial del tratamiento aleatorizado se define como las primeras 6 semanas de tratamiento aleatorizado con la medicación del estudio; por tanto, el análisis es desde las 6 semanas tras la aleatorización hasta las 58 semanas tras la aleatorización)
• La tasa cambio de la FGe en un periodo de 104 semanas (aproximadamente 2 años) tras el efecto agudo inicial del tratamiento aleatorizado (el efecto agudo inicial del tratamiento aleatorizado se define como las primeras 6 semanas de tratamiento aleatorizado con la medicación del estudio; por tanto, el análisis es desde 6 semanas tras la aleatorización hasta las 110 semanas tras la aleatorización)
• Logro de la excreción de proteínas urinarias, basado en una muestra de orina de 24 horas, <0,3 g/día en la semana 36
Otros criterios de valoración secundarios de la eficacia son:
• El cambio medio desde el inicio con el tiempo en variables de proteinuria seleccionadas, en función de una muestra de orina de 24 horas (p. ej., proteína total en orina, albúmina total en orina, cociente albúmina/creatinina [a/C] en orina), hasta la semana 110
• La proporción de pacientes que logran un cambio confirmado del 40 % en la FGe, enfermedad renal terminal (ERT) o la muerte. (La ERT se define como el inicio del tratamiento renal sustitutivo [TRS], trasplante renal o una FGe sostenida <15 ml/min/1,73 m2 durante el estudio.
Los criterios de valoración exploratorios son:
• El cambio desde el inicio en la FGe en las 6 semanas tras la aleatorización (es decir, el efecto agudo del tratamiento aleatorizado)
• El cambio desde el final del tratamiento (FDT; es decir, la semana 110) en la FGe 4 semanas tras la interrupción del tratamiento (es decir, en la semana 114)
• Las proporciones de pacientes con hematuria en cada visita
• La proporción de pacientes que necesitan medicación con inmunodepresores durante el estudio
• Cambios medios respecto al valor inicial de la calidad de vida (CdV), medidos mediante los resultados comunicados por el paciente (RCP) en cada una de las visitas empezando en la semana 36
• Frecuencia y duración de las hospitalizaciones (por cualquier motivo y por motivos relacionados con el riñón)
• Concentraciones FC plasmáticas mínimas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The subsequent key secondary endpoint analysis of 6- to 110-week eGFR rate of change will be assessed at the 4% two-sided alpha level if the 6- to 58-week eGFR rate of change analysis fails to achieve p<0.01; otherwise the 6- to 110-week eGFR rate of change will be assessed at the 5% two-sided alpha level. |
| El análisis posterior del criterio de valoración secundario clave de la tasa de cambio de la FGe en las semanas 6 a 110 se evaluará al nivel alfa bilateral del 4 % si el análisis de la tasa de cambio de la FGe en las semanas 6 a 58 no logra el p < 0,01; en caso contrario se evaluará la tasa de cambio de la FGe en las semanas 6 a 110 al nivel alfa bilateral del 5 %. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 79 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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