| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with relapsed/refractory BCL-2 positive peripheral T cell lymphoma not otherwise specified (PTCL-NOS), angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) and other nodal T-cell lymphomas of T-follicular helper origin (TFH) |
| Pazienti con diagnosi di linfoma T periferico ricaduto/refrattario BCL-2 positivo del tipo non altrimenti specificato (PTCL-NOS), angioimmunoblastico (AITL) o nodale di origine T-helper follicolare (TFH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with relapsed/refractory peripheral T cell lymphoma |
| Pazienti con diagnosi di linfoma T periferico ricaduto/refrattario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042980 |
| E.1.2 | Term | T-cell lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042979 |
| E.1.2 | Term | T-cell lymphoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of ABT-199 in terms of overall response rate (ORR). |
| Valutare l’efficacia di ABT-199 in termini di risposta globale (ORR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy and safety of ABT-199 as measured by:
- Complete response rate (CR); Partial response rate (PR); Stable Disease rate (SD);
- Overall Survival (OS);
- Time to response (TTR);
- Duration of response (DoR);
- Progression Free Survival (PFS);
- Duration of Treatment;
- Safety of ABT-199 in terms of relevant toxicity;
- Safety of ABT-199 in terms of overall toxicity;
Explorative objectives
• To assess the relationship between response and level of BCL-2 expression |
Obiettivi secondari
Valutare l’efficacia e la sicurezza di ABT-199 in termini di:
• Risposta completa (CR); Risposta parziale (PR); Malattia stabile (SD);
• Sopravvivenza (OS);
• Tempo alla risposta (TTR);
• Durata della risposta (DoR);
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS);
• Durata del trattamento;
• Sicurezza di ABT-199 in termini di tossicità rilevante;
• Sicurezza di ABT-199 in termini di tossicità globale;
Obiettivi esplorativi
Valutare la relazione tra risposta ed i livelli di espressione di BCL-2 nella biopsia tumorale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Histologically documented diagnosis of BCL-2 positive PTCL-NOS, AITL, TFH as defined in the 2016 edition of the World Health Organization (WHO) classification. Only patients with percentage of BCL-2 positive tu-mor cells >= 25% in the relapse biopsy, if available, or otherwise in the ini-tial biopsy, will be included onto the study;
• Age >= 18 years
• Relapsed or refractory to at least one previous standard line of treatment
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) <= 2
• At least one site of measurable nodal or extranodal disease at baseline >= 2.0 cm in the longest transverse diameter as determined by CT scan (MRI is allowed only if CT scan cannot be performed). Note: Patients with only bone marrow involvement are eligible
• Adequate hematological counts defined as follows:
- Absolute Neutrophil count (ANC) > 1.0 x 10^9/L unless due to bone marrow involvement by lymphoma
- Platelet count >= 50.000/mm^3 unless due to bone marrow involvement by lymphoma
• Adequate renal function defined as follows:
- Creatinine clearance >= 30 mL/min
• Adequate hepatic function per local laboratory reference range as follows:
- Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) <= 3.0 x ULN
- Bilirubin <=1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syn-drome or of non-hepatic origin)
• Subject understands and voluntarily signs an informed consent form ap-proved by an Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prior to the initiation of any screening or study-specific proce-dures
• Subject must be able to adhere to the study visit schedule and other pro-tocol requirements
•Subject must be able to swallow capsules or tablets
• Life expectancy >= 3 months
• Women must be:
- postmenopausal for at least 1 year (must not have had a natural menses for at least 12 months)
- surgically sterile (have had a hysterectomy or bilateral oophorectomy, tubal ligation, or otherwise be incapable of pregnancy),
- completely abstinent (periodic abstinence from intercourse is not permit-ted) or if sexually active, be practicing a highly effective method of birth control (e.g., prescription oral contraceptives, contraceptive injections, contraceptive patch, intrauterine device, double barrier method (e.g.: condoms, diaphragm, or cervical cap, with spermicidal foam, cream, or gel, male partner sterilization) as local regulations permit, before entry, and must agree to continue to use the same method of contraception throughout the study. They must also be prepared to continue birth con-trol measures for at least 1 month after terminating treatment.
- women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening
• Men must agree to use an acceptable method of contraception (fort them-selves or female partners as listed above) for the duration of the study. Men must agree to use a double barrier method of birth control and to not donate sperm during the study and for 1 month after receiving the last dose of study drug.
Male even if surgically sterilized (i.e., status postvasectomy) must agree to 1 of the following:
- practice effective barrier contraception during the entire study treatment period and through 1 months after the last dose of study drug, or
- agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [e.g., calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods for the female partner] and withdrawal are not acceptable methods of contraception) |
• Diagnosi documentata istologicamente di PTCL-NOS, AITL, TFH BCL-2 positivo in accordo con i criteri della Classificazione WHO 2016. Solo i pazienti che presenteranno una positività di BCL-2 nelle cellule tumorali >= 25% nella biopsia della ricaduta o, se questa non risultasse disponibile, nella biopsia iniziale della diagnosi potranno essere arruolati
• Età>= 18 anni
• Malattia ricaduta/refrattaria ad almeno una precedente linea di terapia
• Performance Status (PS) ECOG<= 2
• Almeno una sede nodale o extranodale misurabile di malattia al basale >= 2.0 cm nel diametro trasverso principale valutata mediante scansione TC (la RMN è consentita solo se vi sono controindicazioni ad eseguire la TC). Nota: i pazienti che presentano un interessamento del midollo osseo, pur in assenza di altre localizzazioni di malattia, sono ugualmente eleggibili
• Valori emocromo adeguati come di seguito riportati:
-Conta assoluta di granulociti neutrofili (ANC)> 1.0 x 10^9/L salvo una conta inferiore per infiltrazione midollare da linfoma
-Conta piastrinica >= 50.000/mm^3 salvo una conta inferiore per infiltrazione midollare da linfoma
• Adeguata funzionalità renale come di seguito definita:
- Clearance creatinina >= 30 mL/min
• Adeguata funzionalità epatica con parametri di laboratorio così definiti:
- Aspartato amino-transferasi (AST) e alanina amino-transferasi (ALT) <= 3.0 x ULN
- Bilirubina <=1.5 x ULN (a meno che l’incremento della bilirubina sia espressione di una sindrome di Gilbert syndrome o abbia una origine non epatica)
• Capacità del paziente di intendere e firmare il modulo di consenso informato approvato da un Comitato Etico Indipendente prima di iniziare la fase di screening o ogni altra procedura collegata allo studio
• Il paziente deve essere capace di aderire al programma di valutazioni o procedure previste dallo studio
• Il paziente deve essere in grado di ingerire capsule/compresse
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Le pazienti di sesso femminile devono risultare in una delle seguenti condizioni:
-Essere in fase di post menopausa da almeno 1 anno (assenza di ciclo mestruale da almeno 1 anno)
- Aver praticato una forma di sterilità chirurgica (isterectomia, annessiectomia bilaterale, tubarectomia bilaterale, legatura delle tube, o altra situazione di incapacità alla gravidanza)
- Seguire astinenza completa (una astinenza periodica non è consentita) o, in caso di attività sessuale, impiegare un valido metodo contracettivo (es. uso di contraccettivi orali, iniettivi, epidermici, dispositivi intrauterini, dispositivi a doppia barriera (es.: profilattici, diaframma, cappuccio uterino, con schiuma, crema o gel spermicida, stato di sterilità del partner maschile) come da regolamentazione locale, prima di entrare nello studio, e consentire di continuare ad adottare lo stesso metodo di contraccezione per tutta la durata dello studio. Le pazienti devono essere preparate a proseguire il programma di controllo delle nascite per almeno un mese dopo aver terminato il trattamento
- Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo al momento dello screening
• I pazienti di sesso maschile devono accettare di seguire validi metodi contraccettivi (per se stessi o per le loro partners come indicato precedentemente) per tutta la durata dello studio. I pazienti di sesso maschile devono accettare di impiegare un metodo contraccettivo a doppia barriera e di non donare lo sperma durante lo studio e per almeno un mese dopo il termine del trattamento
• I pazienti di sesso maschile anche se sterili (es. orchiectomia) devono accettare di seguire almeno una delle seguenti pratiche:
- praticare un metodo effettivo contraccettivo di barriera durante tutto il periodo dello studio e per almeno un mese dopo il termine del trattamento o
- accettare di praticare assoluta astinenza quando questo comportamento risulti in linea con le abitudini del loro stile di vita |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Histological diagnosis different from BCL-2 positive PTCL-NOS, AITL, and TFH
• Allogeneic or autologous stem cell transplant within 6 months prior to the informed consent signature
• Treatment with any of the following within 7 days prior to the first dose of study drug:
- steroid therapy for anti-neoplastic intent
- moderate or strong cytochrome P450 3A (CYP3A) inhibitors (see Ap-pendix C for examples)
- moderate or strong CYP3A inducers (see Appendix C for examples)
• Subject has received any anti-cancer therapy including chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, investigational therapy, including targeted small molecule agents within 14 days prior to the first dose of study drug
• History of CNS involvement by lymphoma
• Administration or consumption of any of the following within 3 days prior to the first dose of study drug:
- grapefruit or grapefruit products
- Seville oranges (including marmalade containing Seville oranges)
- star fruit
• Previous treatment with a BCL-2 family protein inhibitor
• Subject is known to be positive for HIV (HIV testing is not required)
• Cardiovascular disease (NYHA class >=2)
• Creatinine Clearance < 30 mL/min
• Significant history of neurologic, psychiatric, endocrinologic, metabolic, immunologic, or hepatic disease that would preclude participation in the study or compromise ability to give informed consent.
• Any history of other active malignancies within 3 years prior to study entry, with the exception of adequately treated in situ carcinoma of the cervix uterine, basal cell carcinoma of the skin or localized squamous cell carci-noma of the skin, previous malignancy confined and surgically resected with curative intent.
• Subject who has malabsorption syndrome or other condition which pre-cludes enteral route of administration.
• Evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including, but not limited to uncontrolled and/or active systemic infection (viral, bacte-rial or fungal)
• Active HBV positive hepatitis
-The following categories of patients HBV positive but with non evidence of active hepatitis may be considered for the study:
- HBsAg positive with HBV DNA < 2000 UI/ml (inactive carriers); HBV DNA > 2000 UI/ml is criteria of exclusion
- HBsAg negative but HBsAb positive
- HBsAg negative but HBcAb positive
- Patients HBsAg positive with HBV DNA < 2000 UI/ml and HBsAg nega-tive but HBcAb positive will be eligible for the study only if they accept to receive prophylactic Lamivudine 100 mg/daily for all the period of treat-ment and at least for 12 months after the end of therapy. Treatment with ABT-199 should be stopped in case of hepatitis reactivation.
• Active HCV positive hepatitis
• If female, the patient is pregnant or breast-feeding. |
• Diagnosi istologica diversa da PTCL-NOS, AITL e TFH BCL-2 positivo
• Trapianto allogenico o autologo di cellule staminali emopoietiche entro i 6 mesi precedenti la firma del consenso informato
• Trattamento con uno dei seguenti agenti terapeutici entro i 7 giorni antecedenti la prima dose del farmaco in studio:
- Terapia steroidea con finalità anti-tumorale
- Inibitori moderati o forti del citocromo P450 3A (CYP3A) (vedere Appendice C del protocollo per esempi)
- Induttori moderati o forti di CYP3A (vedere Appendice C del protocollo per esempi)
• Il paziente ha ricevuto una qualsiasi terapia anti-tumorale inclusa chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, terapia sperimentale, incluse molecole di nuova generazione bersaglio specifiche entro i 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio (NB: la somministrazione di una singola dose di vincristina 1 mg nella fase di screening, se clinicamente indicata, è permessa)
• Anamnesi positive per interessamento al sistema nervoso centrale da parte del linfoma
• Somministrazione o consumo di uno dei seguenti alimenti nei 3 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio:
- Pompelmo o prodotti a base di pompelmo
- Arance di Siviglia (inclusa marmellata contenente arance di Siviglia)
- Frutto stella
• Precedente trattamento con un inibitore di BCL-2
• Pazienti con nota positività per HIV (il test HIV non è richiesto)
• Malattia cardiovascolare (classe NYHA >=2)
• Clearance della creatinina < 30 mL/min
• Anamnesi positive per patologie neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche o epatiche che potrebbero precludere la partecipazione allo studio o compromettere la capacità di fornire un consenso informato
• Anamnesi di altra neoplasia attiva nei tre anni precedenti l’entrata nello studio, con l’eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina, del carcinoma basocellulare della cute o del carcinoma squamocellulare della cute localizzato adeguatamente trattati, o di una precedente neoplasia confinata e resecata chirurgicamente con intento curativo.
• Soggetto con una sindrome da malassorbimento o altra condizione che impedisce la via di somministrazione enterale
• Evidenza di un’altra condizione clinicamente significativa non controllata, inclusa ma non limitata a infezione sistemica attiva e/o non controllata (virale, batterica o fungina)
• Epatite HBV positiva in fase di attività
Le seguenti categorie di pazienti HBV positivi senza segni di epatite attiva possono invece essere considerate eleggibili per lo studio:
- HBsAg positività con HBV DNA < 2000 UI/ml (carriers inattivi); un valore di HBV DNA > 2000 UI/ml è un criterio di esclusione;
- HBsAg negatività con HBsAb positività;
- HBsAg negatività con HBcAb positività
I pazienti HBsAg positivi con HBV DNA < 2000 UI/ml ed i pazienti HBsAg negativi HBcAb positivi potranno essere eleggibili allo studio solo se accetteranno di assumerere una profilassi antivirale con Lamivudina 100 mg/die per tutto il periodo di studio e per almeno 12 mesi dopo la fine del trattamento. Il trattamento con ABT-199 sarà sospeso in caso riattivazione epatitica.
•Epatite HCV in fase di attività
•Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) |
| Tasso di risposta globale (ORR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the first 3 cycles or, in case of discontinuation, at the EoT visit |
| Dopo i primi tre cicli di trattamento o nel caso di interruzione, alla visita di End Of Treatment |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Complete remission (CR); Partial response (PR); Stable Desease (SD); Time To Response (TTR); Duration of Remission (DoR); Progression free Sruvival (PFS); Overall Survival (OS); Duration of treatment (DoT); Safety |
| Remissione Completa (CR) ; Risposta parziale (PR); Malattia Stabile (SD); Tempo alla risposta (TTR); Durata della remissione (DoR) ; Sopravivvenza libera da Progressione (PFS); Sopravvivenza globale (OS); Durata del trattamento (DoT); Sicurezza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 3 cycles from the date of the first dose and at each restaging; After 3 cycles from the date of the first dose and at each restaging; After 3 cycles from the date of the first dose and at each restaging; 1 year from the date of the first dose; 6 months from the first response assesment; 1 year from the date of the first dose; 1 year from the date of the first dose; 1 year from the date of the first dose; Throughout all the active treatment period |
| Dopo 3 cicli dalla prima dose e ad ogni restaging; Dopo 3 cicli dalla prima dose e ad ogni restaging; Dopo 3 cicli dalla prima dose e ad ogni restaging; 1 anno dalla data della prima somministrazione; 6 mesi dalla prima valutazione della risposta; 1 anno dalla data della prima somministrazione; 1 anno dalla data della prima somministrazione; 1 anno dalla data della prima somministrazione; Durante tutto il periodo di trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio di fase II, aperto, multicentrico a singolo braccio con disegno a due stadi (secondo Simon) |
| Open-label, multi-center, single arm phase II trial, with a two-stage design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 12 mesi dopo l'inizio del trattamento dell'ultimo paziente. |
| 12 months after the start of treatment of the last patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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