| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Urothelial carcinoma (UC) |
| Carcinoma urotelial (UC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| UC is a type of cancer that typically occurs in the bladder |
| La CU es un tipo de cáncer que generalmente se presenta en la vejiga. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of immunotherapy-based treatment combinations during Stage 1 based on Objective response rate |
| -Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia durante la Etapa 1 en función de la tasa de respuesta objetiva |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of immunotherapy-based treatment combinations during Stage 1 based on progression-free survival, overall survival after randomization, overall survival rate at specific time points (e.g., 12 months), duration of response, Disease control
• To evaluate the safety of immunotherapy-based treatment combinations during Stage 1 and Stage 2
• To characterize the pharmacokinetic profile of drugs that are administered as part of an immunotherapy based treatment combination during Stage 1 and Stage 2
• To evaluate the immune response to drugs that are administered as part of an immunotherapy-based treatment combination during Stage 1 and Stage 2 |
-Evaluar la eficacia de las combinaciones de tratamientos de inmunoterapia durante la Etapa 1 en función de la tasa de respuesta objetiva
-Evaluar la seguridad de las combinaciones de tratamientos basados en inmunoterapia durante la Etapa 1 y la Etapa 2
-Para caracterizar el perfil farmacocinético de los medicamentos que se administran como parte de una combinación de tratamiento basado en inmunoterapia durante la Etapa 1 y la Etapa 2
-Para evaluar la respuesta inmune a los medicamentos que se administran como parte de una combinación de tratamiento basado en inmunoterapia durante la Etapa 1 y la Etapa 2 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Stage 1
- Age >=18 years
- Life expectancy >= 3 months, as determined by the investigator
- Ineligible for cisplatin-based chemotherapy
- Histologically documented, locally advanced or metastatic UC (M1, Stage IV)
- No prior chemotherapy for inoperable, loally advanced or metastatic UC
- Availability of a representative tumor specimen that is suitable for determination of Programmed death-ligand 1 (PD-L1) and/or additional biomarker status by means of central testing
- Disease progression during or following treatment with no more than one platinum containing regimen for inoperable, locally advanced or metastatic UC or disease recurrence
Stage 1 and Stage 2
- Ability to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
- Eastern Cooperative ncology Group Performance Status of 0 or 1
- Measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST) v1.1
- Adequate hematologic and end-organ function
- For patients receiving therapeutic anticoagulation: stable anticoagulant regimen during the 14 days prior to initiation of study treatment
- Negative HIV test at screening
- Negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test or positive total HBcAb test followed by quantitative hepatitis B virus (HBV) DNA < 500 IU/mL at screening and Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
- Tumor accessible for biopsy
- For women and men of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures and agreement to refrain from donating eggs as outlined for each specific treatment arm
Stage 2
- Patients in the atezolizumab control arm: ability to initiate Stage 2 treatment within 3 months after loss of clinical benefit as determined by the investigator while receiving control treatment
- Patients in an experimental arm during Stage 1: ability to initiate Stage 2 treatment within 3 months after experiencing unacceptable toxicity not related to atezolizumab or loss of clinical benefit as determined by the investigator while receiving Stage 1 treatment
- Availability of a tumor specimen from a biopsy performed upon discontinuation of Stage 1 |
Criterios de inclusión para la fase 1
-Edad ≥18 años
-Esperanza de vida ≥3 meses, determinada por el investigador
-No elegible para la quimioterapia basada en cisplatino
-Documentado mediante pruebas histológicas CU metastásico (M1, estadio IV) o localmente avanzado
-Sin quimioterapia previa para CU inoperable, muy avanzada o metastásica
-Disponibilidad de una muestra de tumor representativa que sea adecuada para determinar la expresión de PD-L1 o el estado de otros biomarcadores mediante una prueba central
-Evolución de la enfermedad durante o después del tratamiento con no más de un régimen con platino para CU irresecable, localmente avanzado o metastásico o recurrencia de la enfermedad.
Fase I y II
-Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio a juicio del investigador
-Estado funcional de ECOG de 0 o 1
-Enfermedad cuantificable (al menos una lesión indicadora) según los criterios RECIST v. 1.1
-Función hemática y del órgano afectado adecuada
-Para los pacientes que reciban tratamiento con anticoagulantes: régimen estable de anticoagulantes durante los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio
-Prueba de VIH negativa en el screening
-Resultado negativo en la prueba de anticuerpos totales del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) en la selección seguido de un resultado en la prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) <500 UI/ml en la selección o cuya cuya prueba de anticuerpos contra el VHC dé positivo.
-Tumor accesible para biopsia
-Para las mujeres y los hombres en edad fértil: acuerdo para permanecer abstinente o usar medidas anticonceptivas y acuerdo para abstenerse de donar óvulos como se describe para cada brazo de tratamiento específico
Fase 2
Pacientes asignados al grupo de control con atezolizumab: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 en los 3 meses posteriores a la observación de pérdida de beneficios clínicos según lo determine el investigador mientras reciben el tratamiento de control
-Pacientes de un grupo experimental durante la fase 1: poder iniciar el tratamiento de la fase 2 no más tarde de 3 meses tras padecer una toxicidad inaceptable no asociada a atezolizumab o pérdida de beneficios clínicos, según lo determine el investigador, mientras reciben el tratamiento de la fase 1
-Disponibilidad de una muestra de tumor procedente de una biopsia realizada tras la interrupción de la fase 1 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Stage 1
- Prior treatment with a T-cell co-stimulating therapy or an immune checkpoint inhibitor including anti- CTLA-4 anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
- Prior treatment with any of the protocol-specified study treatments including treatment with any poly polymerase inhibitor, nectin-4 targeting agents, signal regulatory protein α-targeting agents, or agents that block CD38
- Any approved anti-cancer therapy
- Eligible only for the control arm
Stage 1 and Stage 2
- Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 half-lives of the drug prior to the initiation of study treatment
- Treatment with systemic immunosuppressive medication within 2 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for systemic immunosuppressant medication during study treatment
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures and tumor-related pain
- Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia and symptomatic, untreated or actively progressing central nervous system metastases
- History of leptomeningeal disease, autoimmune disease, idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
- History of malignancy other than UC within 2 years prior to screening
- Active tuberculosis (TB)
- Severe infection within 4 weeks prior to initiation of study treatment
- Treatment with therapeutic oral or intravenous (IV) antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment
- Significant cardiovascular disease
- Grade >=3 hemorrhage or bleeding event within 28 days prior to initiation of study treatment
- Major surgical procedure, other than for diagnosis, within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for a major surgical procedure during the study
- Adverse events from prior anti-cancer therapy that have not improved to Grade <=1 or better, with the exception of alopecia of any grade and Grade <=2 peripheral neuropathy
- Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug
- History of severe allergic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known intolerance or hypersensitivity to any of the study drugs or their excipients and any of the drugs required for premedication
- Patients entering Stage 2: inability to tolerate atezolizumab during Stage 1
- Pregnancy or breastfeeding, or intention of becoming pregnant during the study
- Patients entering Stage 2: recovery from all immunotherapy-related adverse events to Grade 1 or better or to baseline at the time of consent
For Atezo-EV Arm during Stage 1 and Stage 2
- Ongoing sensory or motor neuropathy Grade >= 2
- Active keratitis or corneal ulcerations
- Uncontrolled diabetes
- AST or ALT >= 3.0 × ULN
- Evidence of active keratitis or corneal ulcerations during the Stage 1 and 2 ophthalmologic examination prior to Cycle 1, Day 1 will be re-assigned to the control arm and Atezo-Lina arm
For Atezo-Nira Arm during Stage 1
- Inability to swallow medication or a malabsorption condition that would alter the absorption of orally administered medications
- Patients with uncontrolled ventricular arrhythmia, uncontrolled major seizure disorder, unstable spinal cord compression, or superior vena cava syndrome
For Atezo-Hu5F9-G4 Arm during Stage 1
- RBC transfusion dependence, defined as requiring more than 2 units of red blood cells transfused during the 4-week period prior to screening
- History of hemolytic anemia or Evans syndrome in the last 3 months
For Atezo-Lina Arm during Stage 1 and Stage 2
- Known diagnosis of Type 1 diabetes mellitus and Type 2 diabetes mellitus currently under treatment with DPP-4 inhibitor
- Inability to swallow medication or malabsorption condition that would alter the absorption of orally administered medications
For Atezo-TCZ Arm during Stage 1
- Preexisting central nervous system demyelinating or seizure disorders
- History of diverticulitis, diverticulosis requiring antibiotic treatment, or other symptomatic lower gastrointestinal conditions that might predispose to perforations
- Current liver disease unrelated to the underlying cancer diagnosis
- Active current infection
- Active TB requiring treatment within 3 years prior to baseline and untreated latent TB
- Primary or secondary immunodeficiency |
Fase I
-Tto anterior con un inhibidor del punto de control o coestimuladores de linfocitos T, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
-Tto anterior con alguno de los tratamientos del estudio indicados en el protocolo, incluido el tratamiento con cualesquiera conjugados anticuerpo-fármaco, inhibidores de la poli inhibidor de fármacos dirigidos a la nectina-4, fármacos dirigidos a la SIRPα o fármacos que bloqueen el CD38
-Cualquier terapia anticáncer aprobada
-Elegible solo para el brazo de control
Fase 1 y 2
-Alotrasplante de células madre o trasplante de órganos sólidos previos
-Tto con fármacos inmunoestimulantes sistémicos en las cuatro semanas o cinco semividas del fármaco antes del inicio del tto
Tto con inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o previsión de que se necesite administrar inmunosupresores sistémicos
-Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis q requieran procedimientos de drenaje recurrentes
-Hipercalcemia incontrolada o sintomática y metástasis en el sistema nervioso central sintomáticas, no tadas o en progreso activo
-Ant de enfermedad leptomeníngea, enfer autoinmune, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada inducida por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la exploración de tomografía computarizada de tórax
-Ant de neoplasia maligna distinta al CU en los 2 años anteriores a la selección
-Tuberculosis activa
-Infección grave en las 4 sem ant al inicio del tto -Tratamiento con antibióticos terapéuticos por vía oral o intravenosa (i.v.) en las dos semanas anteriores al inicio del tto
-Cardiovasculopatía significativa
-Hemorragia de grado ≥3 o episodio hemorrágico en los 28 días previos al inicio del tto
-Proce quirúrgico importante para fines distintos al diagnóstico en las 4 semanas anteriores al inicio del tto o previsión de necesitar un proc quirúrgico importante durante el transcurso del estudio
-Acon adversos a causa de un tto antineoplásico anterior q no haya mejorado a grado ≤1 o mejor, con la excepción de la alopecia de cualquier grado y la neuropatía periférica de grado ≤2
Otra afección, disfunción metabólica, hallazgo en exploraciones físicas o hallazgos analíticos q contraindiquen el uso de un fármaco en investigación
-Ant de reacciones alérgicas graves a anticuerpos híbridos o humanizados o a proteínas de fusión
-Int o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes
-Ptes que vayan a participar en la fase 2: incapacidad de tolerar atezo durante la fase 1
-Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o con intención de quedarse embarazadas durante el estudio
-Ptes que vayan a participar en la fase 2: recuperación de todos los acontecimientos adversos relacionados con la inmunoterapia hasta un grado 1 o mejor o como en el momento basal en el momento del consentimiento
Los ptes que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del grupo de Atezo+EV durante la fase 1 y 2: Neuropatía sensorial o motora en curso de grado ≥2, Queratitis activa o úlceras corneales,Diabetes no controlada, ASAT y ALAT ≥3,0 veces el LSN
Evidencia de queratitis activa o ulceraciones de la córnea durante el examen oftalmológico de Etapa 1 y 2 antes del Ciclo 1, Día 1 se reasignará al brazo de control y al brazo de Atezo-Lina
Para el grupo de Atezo+Nira durante la fase 1
-Inca para tragar medicamentos o un problema de absorción insuficiente que podría alterar la absorción de medicamentos administrados por vía oral
-Ptes con arritmia ventricular no controlada, trastorno convulsivo importante no controlado, compresión medular inestable, o síndrome de la vena cava superior
Para el grupo de Atezo+Hu5F9-G4 durante la fase 1
Depen de transfusiones de eritrocitos, definida como la necesidad de transfusión de más de 2 unidades de eritrocitos durante el periodo de 4 semanas previo a la selección
Ant de anemia hemolítica o síndrome de Evans en los últimos 3 meses
Para el grupo de Atezo+Lina durante la fase 1 y la fase 2
Diagnóstico conocido de diabetes mellitus de tipo 1
• Diagnóstico conocido de diabetes mellitus de tipo y 2 bajo tratamiento con inhibidores de DPP-4
Incapacidad para tragar medicamentos o problemas de absorción insuficiente que podrían alterar la absorción de medicamentos administrados por vía oral
Para el grupo de Atezo+TCZ durante la fase 1
Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central o trastornos convulsivos preexistentes
Ant de diverticulitis o diverticulosis que precise de tratamiento antibiótico u otras afecciones sintomáticas del tubo digestivo bajo que puedan predisponer a sufrir perforaciones
Enfermedad hepática actual no relacionada con el diagnóstico de cáncer subyacente
TB activa que precise de tratamiento en los 3 años anteriores al momento basal
TB latente no tratada
Inmunodeficiencia primaria o secundaria |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. Objective response rate |
| 1. Tasa de respuesta objetiva |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to 5 years |
| Hasta 5 años |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Progression-free survival
2. Overall survival after randomization
3. Overall survival rate at specific time points
4. Duration of response
5. Disease control
6. Incidence, nature, and severity of adverse events and laboratory abnormalities, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0
7. Change from baseline in vital signs
8. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
9. Plasma or serum concentration of each drug at specified time points
10. For drugs for which anti-drug antibody (ADA) formation is measured: presence of ADAs during the study relative to the presence of ADAs at baseline |
. Supervivencia libre de progresión
2. Supervivencia global después de la aleatorización
3. Tasa global de supervivencia en puntos temporales específicos
4. Duración de la respuesta.
5. Control de enfermedades.
6. Incidencia, naturaleza y gravedad de los eventos adversos y anomalías de laboratorio, con la gravedad determinada de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes para Eventos Adversos del National Cancer Institute, Versión 4.0
7. Cambio desde el inicio en signos vitales.
8. Cambio desde el inicio en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico dirigidas.
9. Concentración en plasma o suero de cada medicamento en puntos de tiempo específicos
10. Para los medicamentos para los que se mide la formación de anticuerpos antidrogas (ADA): presencia de ADA durante el estudio en relación con la presencia de ADA al inicio del estudio |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Up to 5 years
3. 12 months
4-8. Up to 5 years
9-10. Atezo Control Arm and Atezo-EV Arm (Preliminary Phase): Day (D) 1 of Cycle (C) 1, 2, 4, 8, 12, 16 and treatment discontinuation (TD) visit
Atezo + Nira and Atezo + Isa Arm (Preliminary Phase): D1 of C1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16; TD visit
Atezo + Hu5F9-G4 Arm: D1, 8, 22 of C1; D1 of C2, 4, 8, 12, 16; TD visit
Atezo + Isa Arm (Expansion Phase): D1, 8, 15 of C1; D1 of C2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16; TD visit
Atezo + Nira(Expansion Phase) and Atezo + Lina Arm: D1, 15 of C1; Day 1 of C2, 4, 8, 12, 16; TD visit
Atezo + TCZ Arm: D1 of C1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16; every fourth cycle after cycle 16; TD visit
Atezo-EV Arm (Expansion Phase): D1, 8 of C1, D1 of C2, 4, 8, 12, 16 TD visit |
1-2. Hasta 5 años
3. 12 meses
4-8. Hasta 5 años
9-10. Brazo de control de Atezo y brazo de Atezo-EV (fase preliminar): día (D) 1 del ciclo (C) 1, 2, 4, 8, 12, 16 y visita de interrupción del tratamiento (TD)
Atezo + Nira y Atezo + Isa Arm (fase preliminar): D1 de C1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16; TD visita
Atezo + Hu5F9-G4 Brazo: D1, 8, 22 de C1; D1 de C2, 4, 8, 12, 16; TD visita
Atezo + Isa Arm (fase de expansión): D1, 8, 15 de C1; D1 de C2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16; TD visita
Atezo + Nira (fase de expansión) y Atezo + Lina Arm: D1, 15 de C1; Día 1 de C2, 4, 8, 12, 16; TD visita
Atezo + TCZ Brazo: D1 de C1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16; cada cuarto ciclo después del ciclo 16; TD visita
Brazo Atezo-EV (Fase de expansión): D1, 8 de C1, D1 de C2, 4, 8, 12, 16 TD visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| immunogenicity |
| inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 7 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Republic of |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last patient completes the last visit in both stages, including survival follow-up visits conducted by telephone or on-site visit |
| El final de este estudio se define como la fecha en la que el último paciente lleva a cabo la última visita de ambas fases, incluidas las visitas de seguimiento de la supervivencia realizadas por teléfono o en la clínica. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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