| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed / Refractory Multiple Myeloma |
| mieloma múltiple recidivante o resistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma |
| mieloma múltiple |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 - To determine safety, tolerability, and to determine the RP2D dose of GSK2857916 administered in combination with either Len/Dex (Arm A) or Bor/Dex (Arm B) in subjects with RRMM.
Part 2 - To assess the clinical activity after treatment with the RP2D of GSK2857916 administered in combination with Len/Dex (Treatment A) or Bor/Dex (Treatment B) in subjects with RRMM |
Parte 1 - Determinar la seguridad, tolerabilidad, y determinar la dosis DRF2 de GSK2857916 administrado en combinación con bien len/dex (grupo A) o bien bor/dex (grupo B) en sujetos con MMRR
Parte 2 - Evaluar la actividad clínica tras el tratamiento con la DRF2 de GSK2857916 administrado en combinación con len/dex (grupo de tratamiento A) o bor/dex (grupo de tratamiento B) en sujetos con RRMM |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the pharmacokinetic profile of GSK2857916 when administered in combination with Len/Dex (Treatment Arm A) or Bor/Dex (Treatment Arm B) in subjects with RRMM.
2.To evaluate the pharmacokinetics profile of lenalidomide when administered in combination with GSK2857916 and dexamethasone
3. To evaluate the pharmacokinetics profile of bortezomib when administered in combination with GSK2857916 and dexamethasone
4. To assess anti-drug antibodies (ADAs) against GSK2857916
5. To explore the effect of GSK2857916 in combination with Len/Dex
(Treatment Arm A) or Bor/Dex (Treatment Arm B) on symptomatic adverse events in subjects with RRMM |
1. Evaluar el perfil farmacocinético de GSK2857916 cuando se administra en combinación con len/dex (grupo de tratamiento A) o bor/dex (grupo de tratamiento B) en sujetos con MMRR
2. Evaluar el perfil farmacocinético de lenalidomida cuando se administra en combinación con GSK2857916 y dexametasona
3. Evaluar el perfil farmacocinético de bortezomib cuando se administra en combinación con GSK2857916 y dexametasona
4.Evaluar los anticuerpos antifármaco (AAF) contra GSK2857916
5.Explorar el efecto de GSK2857916 en combinación con len/dex (grupo de tratamiento A) o bor/dex (grupo de tratamiento B) sobre los acontecimientos adversos sintomáticos en sujetos con MMRR
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
2. Male or female, 18 years or older (at the time consent is obtained).
3. Have confirmed diagnosis of Multiple Myeloma as defined by the International Myeloma Working Group (IMWG) (see Appendix 3, Section 13.3.1 of the Protocol).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2
5. Have undergone stem cell transplant (STC), or are considered transplant ineligible.
6. Have been previously treated with at least 1 prior line of MM therapy, and must have documented disease progression during or after their most recent therapy according to the IMWG criteria.
7. Must have at least ONE aspect of measurable disease, defined as one the following:
a. Urine M-protein excretion ≥200 mg/24h, or
b. Serum M-protein concentration ≥0.5 g/dL (≥5.0 g/L), or
c. Serum free light chain (FLC) assay: involved FLC level ≥10 mg/dL
(≥100 mg/L) and an abnormal serum free light chain ratio (<0.26 or >1.65).
8. Participants with a history of autologous stem cell transplant (SCT) are eligible for study participation provided the following eligibility criteria are met:
a. Autologous SCT was >100 days prior to study enrollment
b. No active bacterial, viral, or fungal infection(s) present
c. Participant meets the remainder of the eligibility criteria outlined in this protocol
9. All prior treatment-related toxicities (defined by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE], Version 4.03, 2010) must be ≤ Grade 1 at the time of enrollment, except for alopecia and Grade 2 neuropathy.
10. Adequate organ system functions as defined by laboratory assessments (please refer to table 8 in the protocol). |
1. Ser capaz de dar su consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
2. Varones o mujeres de 18 años o mayores (en el momento de obtener el consentimiento).
3. Tener un diagnóstico de mieloma múltiple según la definición de los criterios del Grupo internacional de trabajo sobre el mieloma (IMWG) (véase el Apéndice 3, Sección 13.3.1).
4. Estado general de 0 a 2 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) (Apéndice 4, Sección 13.4).
5. Haberse sometido a un trasplante de células madre (TCM), o ser considerado no apto para el trasplante
6. Haber sido tratado previamente con al menos 1 línea previa de tratamiento para el MM y debe tener progresión de la enfermedad documentada durante o después de su tratamiento más reciente, según los criterios del IMWG (véase el Apéndice 3, Sección 13.3.2).
7. Debe tener al menos UN aspecto de enfermedad mensurable, definida como una de las siguientes características:
a. Excreción de proteína M en orina ≥200 mg/24 h, o
b. Concentración de proteína M en suero ≥0,5 g/dl (≥5,0 g/l), o
c. Análisis de cadenas ligeras libres (free light chain, FLC) en suero: incluye nivel de FLC ≥10 mg/dl (≥100 mg/l) y una proporción de cadenas ligeras libres séricas anómala (<0,26 o >1,65).
8. Los participantes con antecedentes de alotrasplante de células madre (ATCM) son aptos para la participación en el estudio siembre que se cumplan los siguientes criterios de aptitud:
a. El ATCM fue >100 días antes de la inscripción en el estudio
b. No presentar infecciones bacterianas, víricas o micóticas activas
c. El participante cumple los restantes criterios de aptitud descritos en este protocolo
9. Los participantes tras un ATCM previo son aptos si el alotrasplante se realizó ≥2 años antes del tratamiento del estudio, y si el participante no tiene enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa que requiera tratamiento, y cumplen los restantes criterios de aptitud.
10. Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previas (definidas por los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [CTCAE del NCI], versión 4.03, 2010) deben ser de grado ≤1 en el momento de la inscripción, exceptuando la alopecia y la neuropatía de grado 2. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Systemic anti-myeloma therapy (including systemic steroids) within ≤ 14 days, or plasmapheresis within 7 days prior to the first dose of study drug.
2. Use of an investigational drug within 14 days or five half-lives (whichever is longer) preceding the first dose of study drug.
3. Prior treatment with a monoclonal antibody within 30 days of receiving the first dose of study drugs.
4. Prior allogenic stem cell transplant.
5. Evidence of active mucosal or internal bleeding.
6. Any major surgery within the last four weeks.
7. Presence of active renal condition (infection, requirement for dialysis or any other condition that could affect participant’s safety). Participants with isolated proteinuria resulting from MM are eligible, provided they fulfill criteria given in Table 8 in the Protocol
8. Any serious and/or unstable pre-existing medical, psychiatric disorder or other conditions (including lab abnormalities) that could interfere with participant’s safety, obtaining informed consent or compliance to the study procedures.
9. Current active liver or biliary disease (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones, or otherwise stable chronic liver disease per investigator’s assessment).
10. Participants with previous or concurrent malignancies are allowed only if the second tumor is not contributing to the participant’s illness. The participant must not be receiving active therapy, other than hormonal therapy for this disease and the disease must be considered medically stable for at least 2 years.
11. Evidence of cardiovascular risk including any of the following:
a. QTc interval ≥470 msec. NOTE: the QTc is the QT interval corrected for heart rate according to Fridericia’s formula (QTcF).
b. Evidence of current clinically significant uncontrolled arrhythmias, including clinically significant ECG abnormalities including 2nd degree (Type II) or 3rd degree atrioventricular (AV) block.
c. History of myocardial infarction, acute coronary syndromes (including unstable angina), coronary angioplasty, or stenting or bypass grafting within six months of Screening.
d. Class III or IV heart failure as defined by the New York Heart Association functional classification system (Appendix 6, Section 13.6 in the Protocol).
e. Uncontrolled hypertension.
12. Known immediate or delayed hypersensitivity reaction or idiosyncratic reaction to drugs chemically related to GSK2857916, or any of the components of the study treatment.
13. Pregnant or lactating female.
14. Active infection requiring treatment.
15. Known HIV infection.
16. Presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg), or hepatitis B core antibody (HBcAb at Screening or within 3 months prior to first dose of study treatment)
17. Positive hepatitis C antibody test result or positive hepatitis C RNA test result at screening or within 3 months prior to first dose of study treatment.
NOTE: Participants with positive Hepatitis C antibody due to prior resolved disease can be enrolled, only if a confirmatory negative Hepatitis C RNA test is obtained. Hepatitis RNA testing is optional and participants with negative Hepatitis C antibody test are not required to also undergo Hepatitis C RNA testing
18. Current corneal disease except for mild punctuate keratopathy (Appendix 10, Section 13.10 in the Protocol). Note: Patients with mild punctate keratopathy are allowed.
Additional Exclusion Criteria for Participants Assigned to Treatment Arm A (GSK2857916 plus Len/Dex)
19. Participants unable to tolerate antithrombotic prophylaxis must be excluded.
20. Discontinuation of prior treatment with lenalidomide due to intolerable adverse events.
Additional Exclusion Criteria for Participants Assigned to Treatment Arm B (GSK2857916 plus Bor/Dex)
21. Unacceptable adverse effects from previous bortezomib treatment.
22. Ongoing Grade 2 or higher peripheral neuropathy or neuropathic pain from previous bortezomib treatment.
23. Intolerance or contraindications to anti-viral prophylaxis |
1. Tratamiento antimieloma sistémico (incluidos los corticosteroides sistémicos) en el plazo de 14 días, o plasmaféresis en los 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
2. Uso de un fármaco en investigación en el plazo de los 14 días o cinco semividas (lo que sea más prolongado) previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal en los 30 días previos a la primera dosis de los fármacos del estudio.
4. Signos de hemorragia de mucosas o interna activa.
5. Cualquier cirugía mayor en las últimas cuatro semanas.
6. Presencia de una enfermedad renal activa (infección, necesidad de diálisis o cualquier otra enfermedad que pudiera afectar la seguridad del participante). Los participantes con proteinuria aislada resultado del MM son aptos, siempre que cumplan los criterios indicados en la Tabla 8.
7. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico o de otro tipo preexistente grave y/o inestable (incluidas las anomalías analíticas) que pudiera interferir con la seguridad del participante, con la obtención del consentimiento informado o con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
8. Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, o cualquier otra enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
9. Los participantes con neoplasias malignas previas o concurrentes son aptos solo si el segundo tumor no contribuye a la enfermedad del participante. El participante no debe estar recibiendo tratamiento activo, aparte del tratamiento hormonal para esta enfermedad, y la enfermedad debe considerarse médicamente estable durante al menos 2 años.
10. Signos de riesgo cardiovascular, incluidos cualquiera de los siguientes:
a. Intervalo QTc ≥470 ms.
NOTA: el QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Fridericia (QTcF).
b. Signos de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales, incluidas las anomalías de ECG clínicamente significativas que incluyen bloqueo auriculoventricular (AV) de 2o grado (tipo II) o 3r grado.
c. Los antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria, o colocación de endoprótesis o injerto de derivación en los seis meses previos a la selección.
d. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV definido por el sistema de clasificación funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association, NYHA] (Apéndice 6, Sección 13.6).
e. Hipertensión no controlada.
11. Reacción de hipersensibilidad inmediata o retrasada o reacción idiosincrática conocidas a los fármacos relacionados químicamente con GSK2857916, o a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
12. Mujer embarazada o en período de lactancia.
13. Infección activa que requiera tratamiento.
14. Infección conocida por VIH.
15. Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o anticuerpo nuclear de la hepatitis B (HbcAb en la selección o en los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
16. Resultado positivo de la prueba del anticuerpo de la hepatitis C o resultado positivo de la prueba del ARN de la hepatitis C en la selección o en los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
NOTA: se puede inscribir a participantes positivos para el anticuerpo de la hepatitis C debido a una enfermedad anterior resuelta, solo si se obtiene un resultado negativo en la prueba del ARN de la hepatitis C. Las pruebas de ARN de la hepatitis son opcionales y los participantes con una prueba negativa del anticuerpo de la hepatitis C no están obligados a someterse también a una prueba de ARN de la hepatitis C.
17. Enfermedad actual de la córnea, excepto queratitis punteada leve (Apéndice 10, Sección 13.10).
Nota: se permiten los pacientes con queratitis punteada leve.
Criterios de exclusión adicionales para los pacientes asignados al tratamiento A
(GSK2857916 más len/dex)
18. Participantes con riesgo de trombosis, pero no puedan tolerar la profilaxis antitrombótica deben ser excluidos.
19. Interrupción de un tratamiento previo con lenalidomida debido a acontecimientos adversos intolerables.
Criterios de exclusión adicionales para los pacientes asignados al tratamiento B
(GSK2857916 más bor/dex)
20. Efectos adversos inaceptables de un tratamiento previo con bortezomib
21. Neuropatía periférica de grado 2 o superior o dolor neuropático de un tratamiento previo con bortezomib.
22. Intolerancia o contraindicaciones para la profilaxis antivírica
23. Transplante alogénico de células madre previo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1
Percentage (number) of Participants with adverse events (AEs), changes in clinical
signs, electrocardiograms (ECGs) and laboratory parameters
Percentage (%) of Participants with dose-limiting toxicities (DLTs)
Part 2
Complete Response Rate (CRR), defined as the percentage of participants
with a confirmed complete response (CR) or better (i.e., CR and stringent
complete response [sCR]), according to the International Myeloma Working
Group (IMWG) Response Criteria (Rajkumar, 2016). |
Parte 1
Porcentaje (número) de participantes con acontecimientos adversos (AA), cambios en los signos clínicos, electrocardiogramas (ECG) y parámetros analíticos
Porcentaje (%) de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (TLD)
Parte 2
Tasa de respuesta completa (TRC), definida como el porcentaje de participantes con una respuesta completa (RC) confirmada o mejor (es decir, RC y respuesta completa rigurosa [RCr]), según los criterios de respuesta del Grupo internacional de trabajo sobre el mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG) (Rajkumar, 2016). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All available data will be analyzed after all evaluable participants in the last cohort have completed at least one cycle of treatment, or have been withdrawn from the study due to toxicity |
| Todos los datos disponibles se analizarán después de que todos los participantes evaluados en la última cohorte hayan completado al menos un ciclo de tratamiento, o han sido borrados del estudio debido a toxicidad |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. GSK2857916 PK parameters, as data permit (e.g., area under the concentration time curve [AUC], maximum plasma concentration [Cmax], time to maximum plasma concentration [Tmax], half-life [t½]); pre-dose and end of infusion concentrations
2. Lenalidomide PK parameters, as data permit (e.g., AUC, Cmax, Tmax, t½) in Cycle 1
3. Bortezomib PK parameters, as data permit (e.g., AUC, Cmax, Tmax, t½) in Cycle 1
4. Incidence and titers of ADAs against GSK2857916 pre-dose in Cycle 1 and selected subsequent cycles
5. Changes from baseline in symptoms and related impacts as measured by OSDI, NEI-VFQ-25 and PRO-CTCAE
|
1. Parámetros farmacocinéticos (FC) de GSK2857916, según lo permitan los datos (p. ej., ABC, Cmáx, Tmáx, t½); concentraciones antes de la dosis y al final de la infusión
2. Parámetros FC de lenalidomida, según lo permitan los datos (p. ej., área bajo la curva de concentración-tiempo [ABC], concentración plasmática máxima [Cmáx], tiempo hasta la concentración plasmática máxima [Tmáx], semivida [t½]) en el ciclo 1
3. Parámetros FC de lenalidomida, según lo permitan los datos (p. ej., área bajo la curva de concentración-tiempo [ABC], concentración plasmática máxima [Cmáx], tiempo hasta la concentración plasmática máxima [Tmáx], semivida [t½]) en el ciclo 1
4. Incidencia y valores de AAF contra GSK2857916 antes de la dosis en el ciclo 1 y ciclos posteriores seleccionados
5. Cambios desde el inicio en los síntomas y los impactos relacionados medidos por el Índice de la enfermedad de la superficie ocular (IESO), NEI-VFQ-25 y los resultados comunicados por el paciente, versión de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (PRO-CTCAE) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All available data will be analyzed after all evaluable participants in the last cohort have completed at least one cycle of treatment, or have been withdrawn from the study due to toxicity |
| Todos los datos disponibles se analizarán después de que todos los participantes evaluados en la última cohorte hayan completado al menos un ciclo de tratamiento, o han sido borrados del estudio debido a toxicidad |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability |
| tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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