E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) |
Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)/Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas (LLCP) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) |
Leucemia Linfocítica Crónica (LLC)/Linfoma Linfocítico de Células Pequeñas (LLCP) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10008976 |
E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess progression-free survival (PFS) from treatment with ibrutinib plus venetoclax (I+VEN) compared with obinutuzumab plus chlorambucil (G-Clb) as assessed by an Independent Review Committee (IRC). |
Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) del tratamiento con ibrutinib en combinación con venetoclax (I + VEN) en comparación con obinutuzumab en combinación con clorambucilo (G-Clb) según lo evaluado por un Comité de Revisión Independiente (CRI) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary objectives are to evaluate the following: - rate of minimal residual disease (MRD)-negative remissions - overall response rate (ORR), including complete response (CR) rate, and response duration as assessed by an IRC - overall survival (OS) - time to next treatment - trough levels of ibrutinib when given in combination with venetoclax - safety |
Los objetivos principales secundarios sirven para evaluar lo siguiente: - tasa de enfermedad residual mínima (ERM): remisiones negativas - tasa de respuesta global (ORR), incluida la tasa de respuesta completa (RC) y la duración de la respuesta evaluada por un CRI - supervivencia general (SG) - tiempo hasta el tratamiento siguiente - niveles mínimos de ibrutinib cuando se administran en combinación con venetoclax - seguridad |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult subjects who are: a. ≥65 years old or, b. 18 to 64 years old and have at least 1 of the following: - Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) score >6 - Creatinine clearance (CrCl) estimated <70 mL/min using the Cockcroft-Gault equation. 2. Diagnosis of CLL or SLL that meets iwCLL criteria. 3. Active CLL/SLL requiring treatment per the iwCLL criteria: a. Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia or thrombocytopenia or both; b. Massive (ie, at least 6 cm below the left costal margin) or progressive or symptomatic splenomegaly; c. Massive nodes (ie, at least 10 cm in longest diameter) or progressive or symptomatic lymphadenopathy; d. Progressive lymphocytosis with an increase of more than 50% over a 2-month period or lymphocyte doubling time of less than six months; e. Constitutional symptoms, defined as 1 or more of the following: - Unintentional weight loss ≥10% within the previous 6 months prior to the start of screening; - Significant fatigue (inability to work or perform usual activities); - Fevers higher than 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks without evidence of infection; - Night sweats for more than 1 month without evidence of infection. 4. Measurable nodal disease (by computed tomography [CT]) is defined as at least one lymph node >1.5 cm in longest diameter. 5. ECOG Performance Status Grade ≤2. 6. Adequate organ function defined as follows: a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥750 cells/µL independent of growth factor support; b. Platelets ≥50,000 cells/µL independent of transfusion support for at least 7 days prior to randomization; c. Hemoglobin >8.0 g/dL independent of transfusion support for at least 7 days prior to randomization; d. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤3.0 x upper limit of normal (ULN); e. Total bilirubin ≤1.5 x ULN (unless due to Gilbert’s syndrome); f. Estimated CrCl ≥30 mL/min (Cockcroft-Gault equation). |
1. Sujetos adultos que son: a. ≥65 años o b. 18 a 64 años de edad y tienen al menos uno de los siguientes: - Escala de valoración acumulativa de enfermedades (CIRS)> 6 - El aclaramiento de creatinina (CrCl) estimado en <70 ml / min usando la ecuación de Cockcroft-Gault. 2. Diagnóstico de CLL o SLL que cumple con los criterios iwCLL. 3. CLL / SLL activo que requiere tratamiento según los criterios iwCLL: a. Evidencia de fallo progresivo de la médula ósea como se manifiesta por el desarrollo o el empeoramiento de la anemia o trombocitopenia o ambos; b. Masiva (es decir, al menos 6 cm por debajo del margen costal izquierdo) o progresiva o sintomática esplenomegalia; c. Nódulos masivos (es decir, al menos 10 cm de diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva o sintomática; d. Linfocitosis progresiva con un aumento de más del 50% en un período de 2 meses o un tiempo de duplicación de linfocitos de menos de seis meses; e. Síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes: - Pérdida de peso involuntaria ≥10% dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la evaluación; - fatiga significativa (incapacidad para trabajar o realizar actividades habituales); - Fiebres superiores a 100.5 ° F o 38.0 ° C durante 2 o más semanas sin evidencia de infección; - Sudores nocturnos por más de 1 mes sin evidencia de infección. 4. Enfermedad ganglionar medible (por tomografía computarizada [TAC]) definida como al menos un ganglio linfático> 1.5 cm en el diámetro más largo. 5. ECOG Performance Grado ≤2. 6. Función orgánica adecuada definida de la siguiente manera: a. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥750 células / μL, independientemente del soporte del factor de crecimiento; b. Plaquetas ≥50,000 células / μL independientes del soporte de transfusión durante al menos 7 días antes de la aleatorización; c. Hemoglobina> 8.0 g / dL independiente del soporte transfusional durante al menos 7 días antes de la aleatorización; d. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3.0 x límite superior de la normalidad (ULN); e. Bilirrubina total ≤1.5 x LSN (a menos que sea debido al síndrome de Gilbert); f. CrCl estimado ≥30 ml / min (ecuación de Cockcroft-Gault). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior anti-leukemic therapy for CLL or SLL. 2. Presence of del17p or known TP53 mutation. 3. Major surgery within 4 weeks of first dose of study treatment. 4. Known bleeding disorders (eg, von Willebrand’s disease or hemophilia). 5. Central nervous system (CNS) involvement or suspected Richter’s syndrome. 6. An individual organ/system impairment score of 4 as assessed by CIRS, except for the eyes, ears, nose, throat, and larynx system, limiting the ability to receive treatment in this study. 7. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or autoimmune thrombocytopenia (Coombs positivity in the absence of hemolysis is not an exclusion). 8. Chronic use of corticosteroids more than 20 mg/day of prednisone or its equivalent within 7 days of initiation of study treatment. 9. History of prior malignancy, except: a. Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥24 months before randomization; b. Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease; c. Adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease; d. Malignancy, which is considered cured with minimal risk of recurrence. 10. Received live, attenuated vaccine within 4 weeks of randomization. 11. History of renal, neurologic, psychiatric, endocrinologic, metabolic, immunologic, or hepatic condition that in the opinion of the investigator would adversely affect a subject’s participation in the study. 12. Currently active, clinically significant Child-Pugh Class B or C hepatic impairment according to the Child Pugh classification (see Attachment 4 Child-Pugh classification) 13. Uncontrolled active systemic infection or any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety or put the study outcomes at undue risk. 14. Inability or difficulty swallowing capsules/tablets, malabsorption syndrome, or any disease or medical condition significantly affecting gastrointestinal function. |
1. Terapia antileucémica previa para CLL o SLL. 2. Presencia de del17p o mutación conocida de TP53. 3. Cirugía mayor en las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. 4. Trastornos hemorrágicos conocidos (p. Ej., Enfermedad de von Willebrand o hemofilia). 5. Implicación del sistema nervioso central (SNC) o sospecha del síndrome de Richter. 6. Deterioro de un órgano/sistema individual de 4 según lo evaluado por CIRS, a excepción de ojos, oídos, nariz, garganta y laringe, que limita la capacidad de recibir tratamiento en este estudio. 7. Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia autoinmune (la positividad de Coombs en ausencia de hemólisis no es una exclusión). 8. Uso crónico de corticosteroides con más de 20 mg / día de prednisona o su equivalente dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. 9. Antecedentes de malignidad previa, excepto: a. Malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥24 meses antes de la aleatorización; b. Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o lentigo maligno que no presente evidencia de enfermedad; c. Carcinoma cervical tratado adecuadamente in situ sin evidencia de enfermedad; d. Malignidad que se considera curada con riesgo mínimo de recurrencia. 10. Recibió vacuna atenuada dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización. 11. Historial de enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, inmunológica o hepática que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la participación de un sujeto en el estudio. 12. Insuficiencia hepática de clase B o C de Child-Pugh clínicamente significativa actualmente activa de acuerdo con la clasificación de Child Pugh (consulte la clasificación de Attachment 4 Child-Pugh) 13. Infección sistémica activa no controlada o cualquier enfermedad, afección o disfunción del sistema orgánico potencialmente mortal que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner los resultados del estudio en riesgo indebido. 14. Incapacidad o dificultad para tragar cápsulas / tabletas, síndrome de malabsorción o cualquier enfermedad o condición médica que afecte significativamente la función gastrointestinal. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) as assessed by an Independent Review Committee (IRC). |
Supervivencia libre de progresión (SLP) según lo evaluado por un Comité de Revisión Independiente (CRI) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From the date of randomization to date of disease progression or death, whichever occurs first. |
Desde la fecha de aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o muerte, lo que ocurra primero. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 - Proportion of subjects who reach MRD negative disease status (ie, <1 CLL cell per 10,000 leukocytes or <0.01%) in the bone marrow. 2 - Overall response rate, defined as the proportion of subjects who achieve a response ie, CR, CRi, nPR, and PR. 3 - CR rate, defined as the proportion of subjects who achieve CR. 4 - Response duration in days from the date of initial documentation of a response to the date of first documented evidence of PD or death. 5 - Overall survival. 6 - Time to next treatment. 7 - Time to worsening in functional status and fatigue. 8 - Safety. 9 - Hematologic improvement (hemoglobin and platelets). 10 - Descriptive statistics of ibrutinib trough levels in plasma in absence and presence of venetoclax. |
1 - Proporción de sujetos que alcanzan el estado de enfermedad negativa a ERM (es decir, <1 célula de LLC por cada 10.000 leucocitos o <0.01%) en la médula ósea. 2 - Tasa de respuesta global, definida como la proporción de sujetos que logran una respuesta, es decir, RC, RCi, RPn y RP. 3 - Tasa de RC, definida como la proporción de sujetos que logran RC. 4 - Duración de la respuesta en días desde la fecha de la documentación inicial de una respuesta hasta la fecha de la primera evidencia documentada de PE o muerte. 5 - Supervivencia global. 6 - Tiempo hasta el próximo tratamiento. 7 - Tiempo hasta empeoramiento en estado funcional y fatiga. 8 - Seguridad. 9 - Mejora hematológica (hemoglobina y plaquetas). 10 - Estadísticas descriptivas de niveles de ibrutinib en plasma en ausencia y presencia de venetoclax. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 - Evaluated at week 36 and week 84 2 & 3 - Evaluations will be performed every 12 weeks after randomization through Week 60, then every 16 weeks through Week 156, then every 24 weeks thereafter until disease progression or death 4 - From the date of initial documentation of a response to the date of first documented evidence of PD or death 5 - From the date of randomization to the date of death from any cause 6 - From date of randomization to the start date of any anti-leukemic therapy subsequent to the study treatment 7 - Throughout trial 8 - Throughout trial 9 - Improvement lasting for 56 days without transfusions or growth factors 10 - Cycle 2, 3, 5 and 6 |
1 - Evaluado en la semana 36 y la semana 84. 2 y 3: las evaluaciones se realizarán cada 12 semanas después de la aleatorización hasta la semana 60, luego cada 16 semanas hasta la semana 156, y luego cada 24 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la muerte. 4 - Desde la fecha de la documentación inicial de una respuesta hasta la fecha de la primera evidencia documentada de PE o muerte 5 - Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. 6 - Desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de inicio de cualquier terapia antileucémica posterior al tratamiento del estudio. 7 - A lo largo del ensayo 8 - A lo largo del ensayo 9 - Mejora que dura 56 días sin transfusiones o factores de crecimiento 10 - Ciclo 2, 3, 5 y 6 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Israel |
Netherlands |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Turkey |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study is considered completed approximately 5 years after the last subject is randomized into the study or after 50% of the subjects have died, whichever comes first. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |