Clinical Trial Results:
A Phase 3, double-blind, multicenter, placebo-controlled study of PledOx used on top of modified FOLFOX6 (5-FU/FA and Oxaliplatin) to prevent chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN) in the adjuvant treatment of patients with Stage III or high-risk Stage II colorectal cancer
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Summary
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EudraCT number |
2017-004707-43 |
Trial protocol |
BE FR DE GB ES IT |
Global end of trial date |
31 Aug 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Sep 2021
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First version publication date |
16 Sep 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
PP06489
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04034355 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Egetis Therapeutics AB (formerly PledPharma AB)
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Sponsor organisation address |
Klara Norra Kyrkogata 26, Stockholm, Sweden, SE 111 22
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Public contact |
Kristina Sjöblom Nygren, CMO, Head Clinical Development, Egetis Therapeutics AB , +46 732344698, kristina.sjoblom@egetis.com
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Scientific contact |
Kristina Sjöblom Nygren, CMO, Head Clinical Development, Egetis Therapeutics AB , +46 732344698, kristina.sjoblom@egetis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Dec 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Aug 2020
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Aug 2020
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare PledOx (5 µmol/kg) vs placebo with respect to the proportion of subjects with moderate or severe chronic CIPN
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki, Good Clinical Practice (GCP) guidelines and local law requirements. An independent Data Monitoring Committee monitored accumulating safety, efficacy and other types of data throughout the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
07 Jan 2019
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 6
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Worldwide total number of subjects |
301
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EEA total number of subjects |
204
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
150
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From 65 to 84 years |
150
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were recruited in the EU and Asia between 2018 and 1 March 2020. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
371 subjects were screened in the 28 days before the start of treatment, 301 were randomised and 297 were treated. The study was prematurely terminated and enrolled patients were followed until the data cut-off date of 31 August 2020; these patients have been assigned as "completed" in the disposition. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Randomised subjects
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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PledOx (5 µmol/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Calmangafodipir [PledOx] (5 µmol/kg) on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Calmangafodipir (5 µmol/kg)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PledOx
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Pharmaceutical forms |
Solution for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
PledOx 5 µmol/kg + mFOLFOX6 chemotherapy administered every 2 weeks (±2 days) for 12 cycles
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sodium Chloride 0.9%
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Placebo + mFOLFOX6 chemotherapy administered every 2 weeks (±2 days) for 12 cycles
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Period 2
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Period 2 title |
Subjects treated
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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PledOx (5 µmol/kg) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Calmangafodipir [PledOx] (5 µmol/kg) on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Calmangafodipir (5 µmol/kg)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
PledOx
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Pharmaceutical forms |
Solution for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
PledOx 5 µmol/kg + mFOLFOX6 chemotherapy administered every 2 weeks (±2 days) for 12 cycles
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sodium Chloride 0.9%
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Placebo + mFOLFOX6 chemotherapy administered every 2 weeks (±2 days) for 12 cycles
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| Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: There were four subjects randomised who were not treated. The baseline period represents subjects who were treated and the baseline data are presented for the subjects treated. |
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| Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: There were four subjects randomised who were not treated. The baseline period represents subjects who were treated and the baseline data are presented for the subjects treated.. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
PledOx (5 µmol/kg)
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Reporting group description |
Calmangafodipir [PledOx] (5 µmol/kg) on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
PledOx (5 µmol/kg)
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Reporting group description |
Calmangafodipir [PledOx] (5 µmol/kg) on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||
Reporting group title |
PledOx (5 µmol/kg)
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Reporting group description |
Calmangafodipir [PledOx] (5 µmol/kg) on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo on day 1 every 2 weeks to subjects as an intravenous infusion, combined with mFOLFOX6 chemotherapy. | ||
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End point title |
Moderate or severe chronic chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN) | |||||||||
End point description |
Proportion of subjects (with moderate or severe chronic CIPN) scoring 3 or 4 in at least 1 of the first 4 items of the FACT/GOG-NTX-13 (i.e., FACT/GOG-NTX-4), targeting numbness, tingling or discomfort in hands and/or feet, 9 months after the first dose of investigational medicinal product (IMP; i.e. PledOx or placebo administered on Day 1, Cycle 1 of mFOLFOX6 chemotherapy)
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
9 months
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Statistical analysis title |
PledOx (5 µmol/kg) versus Placebo | |||||||||
Comparison groups |
PledOx (5 µmol/kg) v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
239
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.028 | |||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.521
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1.0462 | |||||||||
upper limit |
2.2113 | |||||||||
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End point title |
Disease free survival | |||||||||
End point description |
Disease-free survival defined as the time from the date of randomisation until the date of objectively determined signs or symptoms of recurrence of colorectal cancer (CRC) or death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
24 months; analysis performed based on available data at cut-off 31 August 2020
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From screening until 30 days after the end of treatment visit which occurred after up to 6 months of treatment
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
PledOx (5 µmol/kg)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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20 Jun 2018 |
• Updated text to include Asian centers in the study
• Included input from Competent Authorities into the protocol text
• Updated information on the use of background therapy
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27 Sep 2018 |
• Included input from the United States Food and Drug Administration (FDA)
• Updated background information
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12 Jul 2019 |
• Updated exclusion criteria to add exception for hepatitis B virus (HBV) infection
• Clarified study procedures and timing in relation to assessments during Screening, Treatment, and Follow-up Phases
• Clarified blinding procedures, Investigational Medicinal Product (IMP) storage requirements, and IMP destruction guide
• Specified that adverse events will be collected after signing the informed consent form
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09 Jan 2020 |
• Updated exclusion criteria to exclude subjects with any history of seizures
• Updated infusion duration for PledOx/Placebo
• Updated potential risks according to recently reported serious adverse events (SAEs)
• Clarified IDMC review requirement for adverse events/SAEs of seizures, anaphylactoid reactions, and allergic infusion reaction
• Clarified stopping criteria for subjects with seizures
• Added details for pre-medications before PledOx/placebo infusion
• Clarified procedures to be followed in case a death is an outcome of an event
• Clarified PledOx-related adverse events
• Specified the situations that trigger a brain magnetic resonance imaging (MRI) investigation and a neurological examination
• Updated the flow chart of monitoring increased manganese level and/or Parkinson-like symptoms |
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15 May 2020 |
To update the protocol regarding the decision to prematurely terminate the study as well as to include changes resulting from the COVID 19 pandemic and associated site/country restrictions.
• Updated study duration with implementation of an estimated data cut-off date by 30 Sep 2020
• Discontinuation of IMP, screening and randomisation of patients, PK assessments, ECG measurements, and serum β-HCG pregnancy tests
• Discontinuation of blood manganese samples with the exception of patients with Parkinson-like symptoms
• Continuation of study visits as originally planned but without dosing of IMP
• Collection of AEs and concomitant medications up to 30 days after the end of treatment visit and until resolution
• Collection of overall survival data until the estimated data cut-off date by 30 Sep 2020
• Added an option for remote data collection during the COVID-19 pandemic for some assessments, according to local requirements
• Amended statistical section, making reference to updated statistical analysis plan
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
