| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Hipertension Arterial Pulmonar (HAP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cardiovascular Disease |
| Enfermedad Cardiovascular |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10077739 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension WHO functional class I |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Treatment Period
-To evaluate the effect on PVR in WHO functional class II-III PAH patients treated with sotatercept plus SOC compared with placebo plus SOC
Extension Period
-To evaluate the long-term safety of sotatercept in WHO functional class II-III PAH patients |
Período de tratamiento
•Evaluar el efecto sobre la RVP en pacientes con HAP de clase funcional II-III de la OMS tratados con sotatercept más el TdR en comparación con un placebo más el TdR.
Período de extensión
•Evaluar la seguridad a largo plazo de sotatercept en pacientes con HAP de clase funcional II-III de la OMS. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the effects of sotatercept plus SOC on functional and pharmacodynamic endpoints in patients with PAH compared with placebo plus SOC |
| Evaluar los efectos de sotatercept más el TdR sobre los resultados funcionales y farmacodinámicos en pacientes con HAP en comparación con un placebo más el TdR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants must satisfy all of the following criteria to be enrolled in the study:
1.Age ≥ 18 years
2.Documented diagnostic right heart catheterization (RHC) at any time prior to Screening confirming diagnosis of WHO diagnostic pulmonary hypertension Group I: PAH in any of the following subtypes:
Idiopathic or Heritable PAH
Drug- or toxin-induced PAH
PAH associated with connective tissue disease
PAH associated with simple, congenital systemic-to-pulmonary shunts at least 1 year following shunt repair
3.Symptomatic pulmonary hypertension classified as WHO functional class II or III
4.Screening RHC documenting a minimum PVR of ≥ 400 dyn·sec/cm5 (5 Wood units)
5.Pulmonary function tests (PFTs) within 6 months prior to Screening as follows:
a.Total lung capacity (TLC) > 70% predicted; or if between 60-70% predicted, confirmatory high-resolution computed tomography indicating no more than mild interstitial lung disease (ILD)
b.Forced expiratory volume (first second) (FEV1)/ forced vital capacity (FVC) > 70% predicted
6.Ventilation-perfusion (VQ) scan (or, if unavailable a negative CT pulmonary angiogram [CTPA] result), any time prior to Screening with normal or low probability result
7.No contraindication per investigator for RHC during the study
8.6MWD ≥ 150 and ≤ 450 meters repeated twice at Screening and both values within 15% of each other, calculated from the highest value (see Appendix 4)
9.PAH therapy at stable (per investigator) dose levels of SOC therapies as defined in Section 4.1 for at least 90 days prior to C1D1.
10.Females of childbearing potential, defined as a sexually mature woman who: 1) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 2) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (i.e., has had menses at any time in the preceding 24 months), must:
a.Have two negative pregnancy tests as verified by the investigator prior to starting study therapy (unless the screening pregnancy test was done within 72 hours of C1D1). She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study treatment.
b.If sexually active, agree to use, and be able to comply with, highly effective contraception** without interruption, 5 weeks prior to starting investigational product during the study therapy (including dose interruptions), and for 16 weeks after discontinuation of study treatment.
c.Refrain from breastfeeding a child, donating blood, eggs, or ovum for the duration of the study and for at least 112 days after the last dose of study treatment.
** Highly effective contraception is defined in this protocol as the following (information will also appear in the ICF): Hormonal contraception (for example, birth control pills,injection, implant, transdermal patch, vaginal ring); intrauterine device (IUD); tubal ligation (having your tubes tied); or a partner with a vasectomy who has completed follow-up to confirm a successful procedure (see Appendix 6 for additional contraceptive information)
Male participants must:
a.Agree to use a condom, defined as a male latex condom or nonlatex condom NOT made out of natural (animal) membrane (for example, polyurethane), during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 12 weeks following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy. (see Appendix 6 for additional contraceptive information).
b.Refrain from donating blood or sperm for the duration of the study and for 112 days after the last dose of study treatment. |
Para poder incorporarse al estudio, los participantes deberán cumplir todos los criterios siguientes:
1.Edad ≥ 18 años.
2.Cateterismo cardíaco derecho (CCD) documentado, realizado con fines diagnósticos en cualquier momento antes de la selección y que confirme el diagnóstico de hipertensión pulmonar del grupo I de la OMS: Cualquiera de los siguientes tipos de HAP:
HAP idiopática o hereditaria
HAP inducida por drogas o toxinas
HAP asociada a enfermedad del tejido conjuntivo
HAP asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares simples congénitos al menos 1 año después de la reparación del cortocircuito.
3.Hipertensión pulmonar sintomática clasificada dentro de la clase funcional II o III de la OMS.
4.CCD en la selección que documente una RVP mínima de ≥ 400 din·s/cm5 (5 unidades Wood)
5.Pruebas de función pulmonar (PFP) en los 6 meses previos a la selección como sigue:
a.Capacidad pulmonar total (TLC) > 70% del valor previsto; o, si está entre el 60% y el 70% del valor previsto, tomografía computarizada de alta resolución que confirme la presencia de no más que enfermedad pulmonar intersticial (EPI) leve.
b.Volumen espiratorio forzado (primer segundo) (FEV1)/ capacidad vital forzada (FVC) > 70% del valor previsto.
6.Gammagrafía de ventilación-perfusión (VQ) (o, si no se dispone de ella, resultado negativo en la angiografía pulmonar mediante TC [APTC]) realizada en algún momento antes de la selección con un resultado de probabilidad normal o bajo.
7.Ausencia de contraindicaciones para el CCD durante el estudio, según lo determinado por el investigador.
8.Valores de la PM6M ≥ 150 y ≤ 450 metros repetidos dos veces en la selección y diferencia entre ambos valores inferior al 15%, calculada a partir del valor más alto (véase el Apéndice 4)
9.Tratamiento de la HAP con dosis estables (según el investigador) de tratamientos de referencia, según se definen en la sección 4.1, desde por lo menos 90 días antes del D1C1.
10.Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que: 1) no se hayan sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o 2) no hayan llegado a la menopausia natural (la amenorrea tras el tratamiento del cáncer no descarta la posibilidad de concebir) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, hayan tenido la menstruación en algún momento de los 24 meses consecutivos previos), tendrán que:
a. Haber obtenido un resultado negativo en dos pruebas de embarazo, según lo verificado por el investigador antes de iniciar el tratamiento del estudio (a menos que la prueba de embarazo en la selección se haya realizado en las 72 horas previas al D1C1). Acceder a someterse a pruebas de embarazo periódicamente durante el estudio y después de finalizar el tratamiento del estudio.
b. En caso de ser sexualmente activas, comprometerse a utilizar y ser capaces de cumplir con el uso de métodos anticonceptivos muy eficaces** sin interrupción, desde 5 semanas antes del inicio del producto en investigación, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la administración) y hasta 16 semanas después de la suspensión del tratamiento del estudio.
c. Abstenerse de dar el pecho y donar sangre y ovulos durante todo el estudio y durante al menos 112 dias despues de la ultima dosis del tratamiento del estudio.
** En este protocolo se define un método anticonceptivo muy eficaz como sigue (esta información se incluirá también en el DCI): Anticonceptivos hormonales (por ejemplo, anticonceptivos orales, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal); dispositivo intrauterino (DIU); ligadura de trompas); o pareja con vasectomía que haya sido objeto de seguimiento para confirmar el éxito del procedimiento (véase en el apéndice 6 información adicional sobre los anticonceptivos)
Los participantes varones tendrán que:
a. Comprometerse a utilizar un preservativo, definido como un preservativo masculino de látex o de otro material que NO esté fabricado con membranas naturales [de origen animal], por ejemplo, de poliuretano) cuando mantengan relaciones sexuales con mujeres embarazadas o con capacidad para procrear mientras participen en el estudio, durante las interrupciones del tratamiento y hasta por lo menos 12 semanas después de la suspensión del producto en investigación, incluso aunque se hayan sometido a una vasectomía con éxito.
b. No donar sangre o esperma mientras participe en este estudio y en los 112 días siguientes a la última dosis de la medicación del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants will be excluded from the study if they meet any of the following criteria:
1. Stopped receiving any pulmonary hypertension chronic general supportive therapy (e.g,diuretics, oxygen, anticoagulants, digoxin) within 60 days prior to C1D1
2. Received intravenous inotropes (e.g.,dobutamine, dopamine, norepinephrine, vasopressin) within 30days prior to C1D1
3. History of atrial septostomy within 180days prior to Screening;
4. History of more than mild obstructive sleep apnea that is untreated
5. Known history of portal hypertension or chronic liver disease, including hepatitis B and/or hepatitis C (with evidence of recent infection and/or active virus replication), defined as mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A-C);
6. History of human immunodeficiency virus infection-associated PAH;
7. Prior exposure to sotatercept (ACE-011) or luspatercept (ACE-536);
8. Initiation of an exercise program for cardiopulmonary rehabilitation within 90days prior to C1D1 or planned initiation during the study (participants who are stable in the maintenance phase of a program and who will continue for the duration of the study are eligible);
9. Uncontrolled systemic hypertension as evidenced by sitting systolic blood pressure (BP) >160mm Hg or sitting diastolic blood pressure >100mm Hg during Screening after a period of rest
10. Systolic BP <90mmHg during Screening or at baseline;
11. History of known pericardial constriction;
12. ECG with QTcF >480 sec during Screening Period or C1D1;
13. History of personal or family history of long QTc syndrome or sudden cardiac death;
14. History of recent cerebrovascular accident (CVA) within 3months of C1D1;
15. History of restrictive or congestive cardiomyopathy;
16. Left ventricular ejection fraction (LVEF) <45% on historical echocardiogram (ECHO) within 6 months prior to Screening or pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) >15mmHg on right heart catheterization during baseline evaluation;
17. Any current or prior history of symptomatic coronary disease (prior myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, coronary artery bypass graft surgery, or cardiac anginal chest pain);
18. Acutely decompensated heart failure within 30days prior to C1D1, as per investigator assessment;
19. Significant (≥2+ regurgitation) mitral regurgitation (MR) or aortic regurgitation (AR) valvular disease;
20. Any of the following clinical laboratory values during the Screening Period prior to C1D1:
a. Baseline Hgb >15.0g/dL for women; >16.0g/dL for men within 28 days of C1D1;
b. Serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) levels >3X upper limit of normal (ULN) or total bilirubin >1.5X ULN within 28 days of C1D1;
c. White blood cell (WBC) count <4000/mm3;
d. Platelets < 100,000/µL;
e. Absolute neutrophil count (ANC) <1500/mm3
21. History of opportunistic infection (e.g.,invasive candidiasis or pneumocystis pneumonia) within 6months prior to Screening; serious local infection (e.g.,cellulitis, abscess) or systemic infection (e.g.,septicemia) within 3months prior to Screening;
22. History of severe allergic or anaphylactic reaction or hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in investigational product;
23. Major surgery within 8weeks prior to randomization. Participants must have completely recovered from any previous surgery prior to randomization;
24. Prior heart or heart-lung transplants, active on the lung transplant list, or life expectancy of <12months;
25. Weight >140 kg at screening;
31. History of renal disease, including:
a.Chronic renal disease at any time prior to screening; or
b.Any episode of acute renal failure, with or without a prior history of renal disease, occurring within 3months prior to screening in which acute dialysis (e.g.,intermittent hemodialysis or continuous veno-venous hemofiltration) was required |
Se excluirá de este estudio a los participantes que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Interrupción de cualquier tratamiento complementario general crónico para la hipertensión pulmonar (p. ej., diuréticos, oxígeno, anticoagulantes, digoxina) en los 60 días previos al D1C1
2. Administración de un tratamiento intravenoso con inotropos (p. ej., dobutamina, dopamina, noradrenalina, vasopresina) en los 30 días previos al D1C1
3. Antecedentes de septostomía auricular en los 180 días previos a la selección.
4. Antecedentes de apnea obstructiva del sueño más que leve que no ha sido tratada.
5. Antecedentes conocidos de hipertensión portal o hepatopatía crónica, como hepatitis B o C (con signos de infección reciente o replicación activa del virus), definida como insuficiencia hepática leve o grave (clase A-C de Child-Pugh).
6. Antecedentes de HAP asociada a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
7. Exposición previa a sotatercept (ACE-011) o luspatercept (ACE-536)
8. Inicio de un programa de ejercicio físico para rehabilitación cardiopulmonar en los 90 días previos al D1C1 o inicio previsto durante el estudio (podrán incorporarse al estudio participantes que se encuentren estables en la fase de mantenimiento de un programa de este tipo y que lo mantengan durante todo el estudio).
9. Hipertensión sistémica no controlada, demostrada por una presión arterial sistólica (PA) en sedestación > 160 mm Hg o una presión arterial diastólica en sedestación > 100 mm Hg durante la selección después de un período de reposo.
10. PA sistólica < 90 mmHg durante la selección o en el momento basal.
11. Antecedentes de constricción pericárdica conocida
12. ECG con QTcF > 480 ms durante el período de selección o el D1C1.
13. Antecedentes personales o familiares de síndrome del intervalo QTc prolongado o muerte súbita de origen cardíaco.
14. Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) reciente en los 3 meses previos al D1C1.
15. Antecedentes de miocardiopatía restrictiva o congestiva.
16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% en el ecocardiograma (ECO) o presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) > 15 mmHg en el cateterismo cardíaco derecho durante la evaluación basal.
17. Presencia o antecedentes de cualquier enfermedad coronaria sintomática (infarto de miocardio previo, intervención coronaria percutánea, injerto de derivación aortocoronaria o dolor torácico cardiaco anginoso)
18. Insuficiencia cardíaca descompensada aguda en los 30 días previos al D1C1, según la evaluación del investigador.
19. Enfermedad valvular por insuficiencia mitral (IM) o insuficiencia aórtica (IA) significativa (reflujo ≥ 2+).
20. Cualquiera de los siguientes valores analíticos durante el período de selección antes del D1C1:
a. Hb basal > 15,0 g/dl en las mujeres; > 16,0 g/dl en los varones en los 28 días previos al D1C1.
b. Concentración sérica de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total > 1,5 veces el LSN en los 28 días previos al D1C1.
c. Filtración glomerular estimada (FGe) < 30 ml/min/1,73 m2 (ecuación MDRD de 4 variables) en los 28 días previos al D1C1 o necesidad de tratamiento renal sustitutivo en los 90 días previos.
21. Antecedentes de infección oportunista (por ejemplo, candidiasis invasora o neumonía por Pneumocystis) en los 6 meses previos a la selección; infección local grave (por ejemplo, celulitis, absceso) o infección sistémica (por ejemplo, septicemia) en los 3 meses previos a la selección.
22. Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica intensa o hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes o excipientes del producto en investigación (véase el Manual del investigador).
23. Operación quirúrgica importante en las 8 semanas previas a la aleatorización. Los participantes deberán haberse recuperado totalmente de cualquier intervención previa a la aleatorización
24. Trasplante previo de corazón o corazón-pulmón, en espera de un trasplante pulmonar o esperanza de vida < 12 meses
25. Peso >140 kg en selección;
31. Antecedentes enfermedad renal, que incluye:
a) Enfermedad renal crónica antes selección; o
b) Cualquier episodio insuficiencia renal aguda, con o sin antecedentes enfermedad renal, producido 3meses previos selección que precisara diálisis aguda (ej., hemodiálisis intermitente o hemofiltración venovenosa continua) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Treatment Period
-Change in PVR
Extension Period
-Presence and nature of AEs and changes in clinical laboratory parameters |
Período de tratamiento
•Variación de la RVP Período de extensión
•Presencia y naturaleza de los AA y variaciones de los parámetros analíticos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Treatment Period
-At 24 weeks vs baseline
Extension Period
-During the extension period |
Período de tratamiento
•A las 24 semanas con respecto al momento basal.
Período de extensión
•Durante el perido de extension. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoint
-Change in 6MWD
Other Secondary Endpoints:
-Change in NT-proBNP
-Change in TAPSE |
Criterio de valoración secundario fundamental
•Variación en la 6MWD
Otros criterios de valoración secundarios:
•Variación del NT-proBNP
•Variación del TAPSE |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key Secondary Endpoint
-At 24 weeks vs baseline
Other Secondary Endpoints:
-At 24 weeks vs baseline
-At 24 weeks vs baseline |
Criterio de valoración secundario fundamental
•A las 24 semanas con respecto al momento basal.
Otros criterios de valoración secundarios:
•A las 24 semanas con respecto al momento basal.
•A las 24 semanas con respecto al momento basal. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita Ultimo paciente (UVUP) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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