| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neovascular Age Related Macular Degeneration |
| Degeneración macular asociada a la edad neovascular |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Wet Age Related Macular Degeneration |
| Degeneración macular asociada a la edad húmeda |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064930 |
| E.1.2 | Term | Age-related macular degeneration |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The purpose of this clinical study is to evaluate the efficacy and safety of 0.5 mg and 1.0 mg conbercept IVT injection compared with the vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist active control, aflibercept IVT injection (2.0 mg, Eylea®, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), in subjects with neovascular age-related macular degeneration (AMD).
The primary objective is to determine if 0.5 mg or 1.0 mg conbercept is non-inferior to aflibercept 2.0 mg as measured by the change from baseline in best corrected visual acuity (BCVA) by Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) method at the Week 36 visit.
The primary endpoint is the mean change from baseline in ETDRS BCVA letter score at Week 36 in the study eye. |
El objetivo de este estudio clínico consiste en evaluar la eficacia y la seguridad de inyecciones IVT de 0,5 mg y 1,0 mg de conbercept en comparación con el comparador activo, un antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en forma de inyección IVT de aflibercept (2,0 mg, Eylea®, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), en sujetos con degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular.
El objetivo principal es determinar si las dosis de 0,5 mg y 1,0 mg de conbercept son no inferiores a aflibercept 2,0 mg, medido en función del cambio respecto al valor basal en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) según el método definido en ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study, estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética) en la visita de la semana 36.
El criterio de valoración principal es el cambio medio respecto al valor basal en la puntuación en letras de la MAVC ETDRS en la semana 36 en el ojo de estudio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the difference in efficacy between conbercept doses and aflibercept, with respect to the following:
•Proportion of subjects maintaining vision (i.e., losing <15 ETDRS BCVA letters) from baseline to Week 36;
•Proportion of subjects gaining ≥15 ETDRS BCVA letters from baseline to Week 36;
•Mean change from baseline in central retinal thickness (µm) by SD-OCT at Week 36;
•Proportion of subjects maintaining vision (i.e. losing <15 ETDRS BCVA letters) from baseline to Week 48;
•Mean change from baseline in ETDRS BCVA letter score at Week 96
2. To compare the safety and tolerability of conbercept doses and aflibercept, and to evaluate the pharmacokinetics and immunogenicity of conbercept doses, when feasible |
1.Evaluar la diferencia en eficacia entre las dosis de conbercept y aflibercept respecto a lo siguiente:
-Proporción de sujetos que mantienen la visión (a saber, pierden<15 letras de MAVC ETDRS) desde la visita inicial hasta la semana 36;
-Proporción de sujetos que ganan ≥15 letras de MAVC ETDRS desde la visita inicial hasta la semana 36;
-Cambio medio respecto al valor basal en el grosor retiniano central (µm) en función de la TCO-DE en la semana 36;
-Proporción de sujetos que mantienen la visión (a saber, pierden<15 letras de MAVC ETDRS) desde la visita inicial hasta la semana 48;
-Cambio medio respecto al valor basal en la puntuación en letras de la MAVC ETDRS en la semana 96
2.Comparar la seguridad y la tolerabilidad de aflibercept y de las dosis de conbercept, y evaluar la farmacocinética y la inmunogenia de las dosis de conbercept, cuando sea factible |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- PK and Immunogenicity study
- Specular Microscopy
- Angiography by Optical Coherence Tomography (OCT-A) |
-Estudio de farmacocinética e inmunogenicidad
-Microscopía especular
-Angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCT-A) |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Men and women ≥ 50 years of age at the Screening visit;
2.Females must be at least 1 year postmenopausal, or surgically sterilized, or, if of childbearing potential, must have a negative pregnancy test at the Screening visit;
Women of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception throughout the study (See complete list in the Study Procedures Manual);
3.Have received no previous treatment for neovascular AMD, including laser photocoagulation and/or photodynamic therapy (PDT) and/or IVT VEGF antagonists (treatment naïve) and;
4.Have active subfoveal CNV lesions secondary to AMD (including polypoidal choroidal vasculopathy (PCV)) evidenced by subfoveal FA leakage, or definite subfoveal fluid by SD-OCT in the study eye at Screening;
5.Have CNV that is at least 50% of total lesion size in the study eye at Screening;
6.Have a ETDRS BCVA letter score of 78 to 25 (approximately 20/32 to 20/320 equivalent) in the study eye at Screening;
7.Have ocular media (lens, cornea, vitreous) of adequate clarity to permit high quality fundus imaging;
8.Are willing and able to sign the study written informed consent form (ICF). |
1.Hombres y mujeres ≥50 años de edad en la visita de selección;
2.Las mujeres deben haber sido posmenopáusicas por lo menos durante 1 año, haberse sometido a esterilización quirúrgica o, si son fértiles, haber obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en la visita de selección;
o Las mujeres fértiles deben acceder a utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia durante todo el estudio (véase la lista completa en el Manual de procedimientos del estudio);
3.No haber recibido tratamiento previo para la DMAE neovascular, lo que incluye fotocoagulación láser y/o terapia fotodinámica (TFD) y/o antagonistas del VEGF IVT (sin exposición previa) y;
4.Presentar lesiones por neovascularización coroidea (NVC) subfoveal activas secundarias a la DMAE (incluida vasculopatía coroidea polipoidal [VCP]) determinadas mediante fuga de fluoresceína subfoveal, o fluido subfoveal definido en función de la TCO-DE en el ojo de estudio en la selección;
5.Presentar NVC que sea de como mínimo el 50 % del tamaño total de la lesión en el ojo de estudio en la selección;
6.Obtener una puntuación en letras de la MAVC ETDRS de 78 a 25 (aproximadamente equivalente a entre 20/32 y 20/320) en el ojo de estudio en la selección;
7.Presentar un medio ocular (cristalino, córnea, humor vítreo) de claridad adecuada para obtener una imagen de alta calidad del fondo de ojo;
8.Estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (FCI) escrito del estudio y ser capaz de hacerlo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Have had any prior ocular or systemic treatment (investigational or approved) or surgery for the treatment of neovascular AMD in the study eye except dietary supplements or vitamins;
2.Have participated as a subject in any interventional clinical trial within one month (30 days) prior to Baseline visit;
3.Have a total lesion size greater than twelve disc areas (30.5 mm2), including blood, fibrosis and neovascularization, as assessed by FA in the study eye at Screening;
4.Have a subretinal hemorrhage that is either 50% or more of the total lesion area, or blood is under the fovea and is one or more disc areas in size (greater than 2.5 mm2) in the study eye at Screening;
5.Have scarring or fibrosis making up greater than 50% of total lesion in the study eye at Screening; and/or scarring, fibrosis or atrophy involving the center of the fovea in the study eye at Screening;
6.Have any retinal pigment epithelial tears or rips in the study eye at Screening or upon examination at Baseline;
7.Have any vitreous hemorrhage in the study eye upon examination at Baseline or history of vitreous hemorrhage within eight weeks prior to Screening;
8.Have any other cause of CNV, including pathologic myopia (defined per protocol as spherical equivalent of -8 diopters or more), ocular histoplasmosis syndrome, angioid streaks, inherited macular dystrophies, choroidal rupture, uveitis, punctate inner choroidopathy, or multifocal choroiditis in the study eye at Screening;
9.Have a history of or clinical evidence of significant diabetic retinopathy that could impact assessment of vision or affect central vision, diabetic macular edema, or any other vascular disease other than AMD including history or clinical evidence of retinal vein occlusion affecting the study eye at Screening;
10.Have had prior pars plana vitrectomy in the study eye;
11.Have presence of a full thickness macular hole at Screening or upon examination at Baseline or a history of a full thickness macular hole in the study eye;
12.Have a history of intraocular or periocular surgery within three months of Baseline in the study eye, except in the case of lid surgery, which may not have taken place within one month of Baseline as long as it is unlikely to interfere with IVT injection;
13.Have prior trabeculectomy or other filtration surgery in the study eye;
14.Have uncontrolled glaucoma (defined as intraocular pressure (IOP) greater than or equal to 22 mmHg at Baseline despite treatment with more than two anti-glaucoma medications) in the study eye;
15.Have active intraocular inflammation in either eye at Screening or upon examination at Baseline or a history of uveitis in either eye;
16.Have active ocular or periocular infection in either eye, or a history of any ocular or periocular infection within the two weeks prior to Screening in either eye;
17.Have presence or history of scleromalacia in either eye;
18.Have aphakia or pseudophakia with absence of posterior capsule (unless it occurred as a result of yttrium aluminum garnet (YAG) posterior capsulotomy) in the study eye;
19.Have had previous therapeutic radiation in the region of the study eye;
20.Have history of corneal transplant or presence of a corneal dystrophy that interferes with IOP measurements or imaging in the study eye;
21.Significant media opacities, including cataract, in the study eye that, in the opinion of the Investigator, could require either medical or surgical intervention during the study period;
22.Have any concurrent ocular condition in the study eye that, in the opinion of the Investigator, could either increase the risk to the subject beyond what is to be expected from standard procedures of intraocular injection, or that otherwise may interfere with the injection procedure or with evaluation of efficacy or safety during the study;
23.Have any evidence by medical history, physical examination or clinical laboratory testing at Screening or Baseline that shows reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of study medication (conbercept or aflibercept) or that might affect interpretation of the results of the study or render the subject at high risk for treatment complications;
24.Have any use of long acting intraocular steroids, including implants, within six months prior to Day 1, Baseline;
25.Have any known allergy to povidone iodine or known serious allergy to the fluorescein sodium for injection in angiography;
26.Any history of known contraindications indicated in the Food and Drug Administration (FDA)-approved label for the active control;
27.If female, be pregnant (positive urine pregnancy test at Screening) or breastfeeding |
1.Haber recibido algún tratamiento ocular o sistémico anterior (en investigación o aprobado), excluidos suplementos dietéticos y vitaminas, o haberse sometido a un procedimiento quirúrgico para el tratamiento de la DMAE neovascular en el ojo de estudio;
2.Haber participado como sujeto en algún ensayo clínico de intervención en el plazo de un mes (30 días) anterior a la visita inicial;
3.Presentar una lesión con un tamaño total superior a doce áreas de disco (30,5 mm2), lo que incluye sangre, fibrosis y neovascularización, evaluada mediante angiografía fluoresceínica (AF) en el ojo de estudio en la selección;
4.Presentar una hemorragia subretiniana que abarque ≥50 % del área total de la lesión, o haya sangre bajo la fóvea y tenga un tamaño de una o más áreas de disco (mayor que 2,5 mm2) en el ojo de estudio en la selección;
5.Presentar cicatrices o fibrosis que representen más del 50 % de la lesión total en el ojo de estudio en la selección; y/o cicatrices, fibrosis o atrofia que afecten al centro de la fóvea en el ojo de estudio en la selección;
6.Presentar desgarros del epitelio pigmentario de la retina en el ojo de estudio en la selección o durante la exploración de la visita inicial;
7.Presentar hemorragia vítrea en el ojo de estudio durante la exploración de la visita inicial o antecedentes de hemorragias vítreas en las ocho semanas anteriores a la selección;
8.Padecer cualquier otra causa de NVC, lo que incluye miopía patológica (definida por protocolo como el equivalente esférico de -8 dioptrías o más), síndrome de histoplasmosis ocular, estrías angioides, distrofias maculares heredadas, rotura coroidea, uveítis, coroidopatía punctata interna o coroiditis multifocal en el ojo de estudio en la selección;
9.Tener antecedentes o presentar signos clínicos de retinopatía diabética significativa que podrían repercutir en la evaluación de la visión o afectar a la visión central, edema macular diabético o cualquier otra enfermedad vascular distinta de la DMAE, lo que incluye antecedentes o signos clínicos de oclusión de las venas retinianas que afecten al ojo de estudio en la selección;
10.Haberse sometido con anterioridad a vitrectomía pars plana en el ojo de estudio;
11.Presentar un agujero macular de espesor total en la selección o durante la exploración de la visita inicial o antecedentes de agujero macular de espesor total en el ojo de estudio;
12.Tener antecedentes de cirugía intraocular o periocular en los tres meses anteriores a la visita inicial en el ojo de estudio, salvo en el caso de cirugía del párpado, la cual no podrá haber tenido lugar en el mes anterior a la visita inicial siempre y cuando sea poco probable que interfiera con la inyección IVT;
13.Haberse sometido con anterioridad a trabeculectomía u otra intervención quirúrgica de drenaje en el ojo de estudio;
14.Presentar glaucoma no corregido (definido como una presión intraocular (PIO) ≥22 mmHg en la visita inicial a pesar de haber recibido tratamiento con más de dos medicaciones para el glaucoma) en el ojo de estudio;
15.Presentar inflamación intraocular activa en cualquiera de los dos ojos en la selección o durante la exploración de la visita inicial o antecedentes de uveítis en cualquiera de los dos ojos;
16.Presentar infección ocular o periocular activa en cualquiera de los dos ojos, o antecedentes de infección ocular o periocular dentro de las dos semanas previas a la selección en cualquiera de los dos ojos;
17.Presentar escleromalacia en cualquiera de los dos ojos o tener antecedentes de escleromalacia en cualquiera de los dos ojos;
18.Presentar afaquia o pseudofaquia con ausencia de cápsula posterior (a menos que se deba a una capsulotomía posterior con láser granate de itrio-aluminio YAG^*) en el ojo de estudio;
19.Haber recibido radioterapia previa en la región del ojo de estudio;
20.Tener antecedentes de trasplante de córnea o presentar distrofia de la córnea que interfiera con las mediciones de la PIO o con la obtención de imágenes en el ojo de estudio;
21.Opacidades importantes del medio (incluidas cataratas) en el ojo de estudio que, en opinión del investigador, podrían requerir intervención médica o quirúrgica durante el periodo del estudio;
22.Presentar alguna afección ocular concurrente en el ojo de estudio que, en opinión del investigador, podría incrementar el riesgo que los procedimientos estándares de una inyección intraocular podrían tener en el sujeto o que podría interferir de otro modo con el procedimiento de inyección o con la evaluación de la eficacia o la seguridad durante el estudio;
Para resto de criterios , por favor referirse al protocol/resumen protocol. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective is to determine if 0.5 mg or 1.0 mg conbercept is non-inferior to aflibercept 2.0 mg as measured by the change from baseline in best corrected visual acuity (BCVA) by Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) method at the Week 36 visit. |
| El objetivo principal es determinar si las dosis de 0,5 mg y 1,0 mg de conbercept son no inferiores a aflibercept 2,0 mg, medido en función del cambio respecto al valor basal en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) según el método definido en ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study, estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética) en la visita de la semana 36. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary efficacy endpoint is the mean change in ETDRS BCVA letter score from baseline at Week 36. |
| El criterio de valoración principal es el cambio medio respecto al valor basal en la puntuación en letras de la MAVC ETDRS en la semana 36 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.To evaluate the difference in efficacy between conbercept doses and aflibercept, with respect to the following:
•Proportion of subjects maintaining vision (i.e., losing <15 ETDRS BCVA
letters) from baseline to Week 36;
•Proportion of subjects gaining ≥15 ETDRS BCVA letters from baseline to Week 36;
•Mean change from baseline in central retinal thickness (μm) by SD-OCT at Week 36;
•Proportion of subjects maintaining vision (i.e. losing <15 ETDRS BCVA letters) from baseline to Week 48;
•Mean change from baseline in ETDRS BCVA letter score at Week 96
2. To compare the safety and tolerability of conbercept doses and aflibercept, and to evaluate the pharmacokinetics and immunogenicity of conbercept doses, when feasible |
1.Evaluar la diferencia en eficacia entre las dosis de conbercept y aflibercept respecto a lo siguiente:
-Proporción de sujetos que mantienen la visión (a saber, pierden <15 letras de MAVC ETDRS) desde la visita inicial hasta la semana 36;
-Proporción de sujetos que ganan ≥15 letras de MAVC ETDRS desde la visita inicial hasta la semana 36;
-Cambio medio respecto al valor basal en el grosor retiniano central (µm) en función de la TCO-DE en la semana 36;
-Proporción de sujetos que mantienen la visión (a saber, pierden <15 letras de MAVC ETDRS) desde la visita inicial hasta la semana 48;
-Cambio medio respecto al valor basal en la puntuación en letras de la MAVC ETDRS en la semana 96
2.Comparar la seguridad y la tolerabilidad de aflibercept y de las dosis de conbercept, y evaluar la farmacocinética y la inmunogenia de las dosis de conbercept, cuando sea factible |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints will be evaluated at Week 36, Week 48 and Week 96, respectively |
| Los objetivos secundarios se evaluarán en semana 36, semana 48 y semana 96 respectivamente |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmonogenicidad |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
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