| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| untreated FLT3-mutated acute myeloid leukemia |
| AML con FLT3-mutato non trattata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| untreated FLT3-mutated acute myeloid leukemia |
| AML con FLT3-mutato non trattata |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1 of the study:
To determine the Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of midostaurin.
Part 2 of the Study:
To evaluate efficacy as measured by the event-free survival (EFS) rate at 24 months of midostaurin in sequential combination with chemotherapy followed by 12 cycles of midostaurin post-consolidation therapy in pediatric patients with newly diagnosed FLT3-mutated AML (after all patients have completed at least 24 months of follow-up), and non-censored at the time of HSCT. |
Parte 1: Determinare la Dose Raccomandata per la Fase 2 (RP2D) di midostaurina in associazione sequenziale con la chemioterapia,
Parte 2: Valutare l’efficacia, misurata dal tasso di sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 24 mesi di trattamento con midostaurina in associazione sequenziale con chemioterapia, seguita da 12 cicli (28 giorni in ciascun ciclo) di terapia post-consolidamento con midostaurina in pazienti pediatrici con AML con FLT3-mutato di nuova diagnosi (dopo che tutti i pazienti avranno completato almeno 24 mesi di follow-up) e non censorizzati al momento del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSTC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1: safety and tolerability of midostaurin in combination with chemotherapy
2: EFS rate at 24 months, censored for HSCT
3: median OS and probability of survival at yearly intervals
4: rates of CR and modified CRi after 2 cycles of induction using morphologic assessment
5: TTR and response duration
6: median DFS and DFS probability at yearly intervals
7: CIR
8: percentage of patients who reached MRD negative status by treatment phase and those who reached and maintained MRD-negative status in the post-consolidation phase
9: acceptability of oral midostaurin solution
10: bone marrow and peripheral blood blast response rate of treated ped. patients at the end of Induction Block 1 and Induction Block 2
11: PK of midostaurin and its two active metabolites in the ped. population. Compare predicted exposure metrics to observed exposure metrics to support dose selection.
12: relationships between midostaurin exposure and measures of clinical efficacy, biologic activity, toxicity |
| 1: la sicurezza d’impiego e la tollerabilità di midostaurina in associazione alla chemioterapia 2: tasso di EFS a 24 mesi.3: OS e probabilità di sopravvivenza a intervalli annuali 4: CR e CRi modificata dopo due cicli di terapia di induzione, 5: TTR e la durata della risposta. 6: DFS e la probabilità di DFS a intervalli annuali. 7:CIR 8: percentuale di pazienti che hanno raggiunto MRD-negativa, per fase di trattamento e quelli che hanno raggiunto e mantenuto lo status di MRD-negativa nella fase di post-consolidamento. 9: accettabilità della soluzione orale di midostaurina. 10: tasso di risposta (a livello di blasti) nel midollo osseo e nel sangue perifericodei pazienti pediatrici trattati alla fine del ciclo di induzione 1 (Blocco 1) e del ciclo di induzione 2 (Blocco 2). 11: farmacocinetica di midostaurina e dei suoi metaboliti attivi . . 12:relazione tra midostaurina e i parametri di esposizione dei metaboliti e le misure di efficacia clinica, attività biologica e tossicità |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented diagnosis of previously untreated de novo AML according to WHO 2016 criteria except acute promyelocytic leukemia. Patients may have received up to 7 days of hydroxyurea or low-dose cytarabine therapy prior to the first chemotherapy dose administered in Block 1, if clinically indicated at the discretion of the investigator. Administration of intrathecal chemotherapy is permitted before receiving study treatment when administered as part of an initial diagnostic lumbar puncture or thereafter according to local Standard of Care (SOC). Patients may begin the first local induction chemotherapy as part of Block 1 while the results of their FLT3 analysis are pending.
2. Presence of a FLT3 mutation, with results available prior to first dose of midostaurin:
¿ (juxtamembrane internal tandem duplication (ITD), as determined by PCR based on a mutant/wild type signal ratio cutoff of = 0.05
¿ and/or mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) as determined by PCR (mutant/wild type signal ratio cutoff of = 0.05) or NGS
3. Patients from 3 months of age to less than 18 years of age with expected survival of greater than 12 weeks.
4. Patients with Lansky or Karnofsky performance status = 60. The Lansky performance status will be used for patients from 1 year to 16 years old, and the Karnofsky performance status will be used for patients =16 years old.
5. Patients with the following laboratory values that indicate adequate
organ function:
¿ Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) = 3 times upper limit of normal (ULN)
¿ Serum total bilirubin = 1.5 times ULN, unless in case of hyperbilirubinemia due to an isolated Gilbert syndrome
¿ Estimated creatinine clearance = 30 mL/min based on "bedside formula" by Schwartz and Work 2009.
¿ These values should be collected at baseline/before the start of the local chemotherapy and also prior to midostaurin intake.
6. The parent or legal guardian and/or the patient will have provided written informed consent according to local laws and regulations prior to any study related screening procedures being performed. |
1. Diagnosi documentata di leucemia mieloide acuta (AML) de novo precedentemente non trattata, in base ai criteri WHO 2016, a eccezione della leucemia promielocitica acuta. I pazienti possono aver ricevuto fino a 7 giorni di terapia con idrossiurea o citarabina a bassa dose prima della somministrazione della prima dose di chemioterapia nel Blocco 1, se clinicamente indicato, a descrizione dello sperimentatore. La somministrazione di chemioterapia intratecale è consentita prima di ricevere il trattamento in studio, quando somministrato come parte di una rachicentesi diagnostica iniziale o successivamente in base alla pratica clinica locale standard (SOC). I pazienti potranno iniziare la prima chemioterapia di induzione locale, come parte del Blocco 1, in attesa della disponibilità dei risultati delle analisi di FLT3.
2. Presenza di una mutazione FLT3, con risultati disponibili prima della somministrazione della prima dose di midostaurina: (duplicazione in tandem interna della porzione iuxtamembrana – ITD, determinata dalla PCR in base al rapporto di segnalazione mutato/wild-type = al cut-off di 0.05 e/o mutazione del dominio della tirosinchinasi – TKD, determinata dalla PCR in base al rapporto di segnalazione mutato/wild-type = al cut-off di 0.05 o NGS.
3. Pazienti di età compresa tra 3 mesi e inferiore a 18 anni con aspettativa di sopravvivenza superiore a 12 settimane.
4. Pazienti con Lansky o Karnofsky performance status = 60. Il Lansky performance status sarà utilizzato nei pazienti da 1 a 16 anni di età e il Karnofsky performance status sarà utilizzato nei pazienti di età = 16 anni.
5. Pazienti con i seguenti valori di laboratorio che indicano un’adeguata funzione d’organo:
- Aspartato aminotrasferasi (AST) e alanina aminotrasferasi (ALT) = 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
- Bilirubinemia totale = 1,5 x volte ULN salvo che in caso di iperbilirubinemia dovuta a sindrome di Gilbert isolata.
- Clearance della creatinina calcolata = 30 mL/min in base alla “bedside formula” di Schwartz e Work 2009.
6. I genitori o i tutori e/o il paziente dovranno fornire il consenso informato /assenso scritto in base alla normativa locale prima che sia eseguita qualsiasi procedura di screening correlata allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with any of the following oncologic diagnoses are not eligible:
a) Any concurrent malignancy, juvenile myelomonocytic leukemia (JMML), Philadelphia chromosome or bcr-abl1 positive AML, biphenotypic or bilineal acute leukemia, acute myeloid leukemia associated to down syndrome (AML-DS), acute myeloid leukemia arising from myelodysplasia or other preceding hematologic malignancy, or therapy-related myeloid neoplasms.
b) Patients with symptomatic leukemic CNS involvement.
c) Patients with isolated extramedullary leukemia, secondary AML and MDS.
d) Patients with Acute Promyelocytic Leukemia (APL).
2. Any prior chemotherapy (excluding Block 1 local induction chemotherapy), radiation or any other treatment for leukemia, or any prior allogeneic, syngeneic or autologous bone marrow or stem cell transplant; however patients may have received up to 7 days of hydroxyurea or low-dose cytarabine therapy prior to the first dose of chemotherapy administration in Block 1, if clinically indicated at the discretion of the investigator. Administration of intrathecal chemotherapy is permitted before receiving study treatment when administered as part of an initial diagnostic lumbar puncture or thereafter according to local Standard of Care (SOC).
3. Patients who have received any investigational agent (excluding Block 1 local induction chemotherapy) within 30 days or 5 half-lives, whichever is greater, prior to the start of study treatment.
4. Patients who have received prior treatment with a FLT3 inhibitor (including sorafenib, lestaurtinib, or quizartinib).
5. Patients who take strong CYP3A4/5 enzyme inducing drugs or strong CYP3A4/5 enzyme inducing herbal supplements (see protocol Appendix 2) unless they can be discontinued or replaced prior to enrollment.
6. Patients who have had any surgical procedure, excluding central venous catheter placement or other minor procedures (e.g., skin or bone marrow biopsy), within 14 days of start of study treatment.
7. Patients with any other known disease or concurrent severe and/or uncontrolled medical condition (e.g., cardiovascular disease including congestive heart failure or active uncontrolled infection) that could compromise participation in the study.
8. Presence of clinically active uncontrolled infection including significant bacterial, fungal, viral or parasitic infection requiring treatment. Infections are considered controlled if appropriate therapy has been instituted and, at the time of screening, no signs of progression are present. Progression of infection is defined as hemodynamic instability attributable to sepsis, new symptoms, worsening physical signs; worsening radiography finding in the optional chest X-ray attributable to infection or other clinically significant pulmonary conditions. Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
9. Patients with Fanconi anemia, Schwachman syndrome, any other known bone marrow failure syndrome, or constitutional trisomy 21 or with constitutional mosaicism of trisomy 21.
10. Known impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that might alter significantly the absorption of midostaurin.
11. Known confirmed diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection or active viral hepatitis.
12. Left ventricular shortening fraction of < 27%, as determined by MUGA scan or echocardiogram.
13. Patients who are under 2.5 kg of body weight.
14. Abnormal electrocardiogram (ECG) finding, including:
¿ QTcF = 450 msec (for female children over 12 years: QTcF = 460 msec), PR = 200 msec, or QRS complex = 110 msec at screening or prior to the first dose of study drug.
¿ Any clinically relevant cardiac conduction abnormality.
¿ Any clinically relevant morphologic abnormality.
¿ Any clinically relevant ST/T wave abnormality.
¿ Any clinically relevant atrial or ventricular arrhythmia. |
1. I pazienti con una qualsiasi delle seguenti diagnosi oncologiche non sono eleggibili:
- Qualsiasi neoplasia concomitante, leucemia mielomonocitica giovanile (JMML), AML cromosoma Philadelphia o bcr-abl1 positiva, leucemia bifenotipica o bilineale acuta, leucemia mieloide acuta associata a sindrome di Down (AML-DS), leucemia mieloide acuta derivante da mielodisplasia o altra neoplasia ematologica precedente, o neoplasia mieloide correlata alla terapia.
- Pazienti con coinvolgimento leucemico del SNC sintomatico.
- Pazienti con leucemia extramidollare isolata, AML secondaria e MDS.
- Pazienti con leucemia promielocitica acuta (APL).
2. Qualsiasi chemioterapia, radioterapia precedente o altro trattamento per leucemia o qualsiasi trapianto di midollo osseo allogenico, singenico o autologo o di cellule staminali precedente; tuttavia i pazienti possono aver ricevuto fino a 7 giorni di terapia con idrossiurea o citarabina a bassa dose prima della somministrazione della prima dose di chemioterapia nel Blocco 1, se clinicamente indicato, a descrizione dello sperimentatore. La somministrazione di chemioterapia intratecale è consentita prima di ricevere il trattamento in studio quando somministrato come parte di una rachicentesi diagnostica iniziale o successivamente in base alla pratica clinica locale standard (SOC).
3. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, considerando il più lungo, prima dell’inizio del trattamento in studio.
4. Pazienti che hanno ricevuto trattamento precedente con inibitore di FLT3 (compresi sorafenib, lestaurtinib e quizartinib).
5. Pazienti che assumono farmaci forti induttori dell’enzima CYP3A4/5 o integratori a base di erbe forti induttori dell’enzima CYP3A4/5 durante il trattamento in studio.
6. Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi procedura chirurgica, a esclusione di posizionamento del catetere venoso centrale o di altre procedure minori (per esempio biopsia cutanea o del midollo osseo), entro 14 giorni dall’inizio del trattamento in studio.
7. Pazienti con qualsiasi altra malattia nota o condizione medica concomitante grave e/o non controllata (per esempio malattia cardiovascolare compresa insufficienza cardiaca congestizia o infezione in fase attiva non controllata) che possono compromettere la partecipazione nello studio.
8. Presenza di infezione clinicamente attiva non controllata che comprende infezioni rilevanti batteriche, micotiche, virali o parassitarie che richiedono trattamento. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e, al momento dello screening, non sono presenti segni di progressione. La progressione dell’infezione viene definita dalla instabilità emodinamica attribuita a sepsi, nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o dei riscontri radiografici attribuibili all’infezione. La piressia persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come un’infezione progressiva.
9. Pazienti con anemia di Fanconi, sindrome di Schwachman, qualsiasi altra sindrome di insufficienza midollare nota o trisomia costituzionale del cromosoma 21 o con mosaicismo costituzionale della trisomia 21.
10. Compromissione nota della funzionalità gastrointestinale o gastropatia che possa alterare significativamente l’assorbimento di midostaurina.
11. Diagnosi nota confermata di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o epatite virale in fase attiva.
12. Frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 27%, determinata dall’angioscintigrafia cardiaca (MUGA) o dall’ecocardiogramma.
13. Pazienti con un peso corporeo inferiore a 2,5 kg. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Part 1: Occurrence of dose-limiting toxicity (DLT) from the start of midostaurin treatment in Block 1 to the end of Block 2 and other safety, tolerability, and laboratory data in the dose-determining set in Block 2 and thereafter. DLT, as per the definition provided in protocol
Part 2: Event-free survival (EFS) defined as the time from Day 1 of chemotherapy until an EFS event is observed. An EFS event is defined as a failure to obtain a CR/modified CRi within induction, relapse after CR/modified CRi, or death due to any cause, whichever occurs first. |
Parte 1: comparsa di DLT dall'inizio del trattamento con midostaurina nel Blocco 1 fino alla fine del Blocco 2 e altri dati di sicurezza, tollerabilità e di laboratorio nel set di determinazione della dose nel Blocco 2 e successivamente. DLT, secondo la definizione fornita nel protocollo
Parte 2: sopravvivenza libera da eventi (EFS) definita come il tempo dal giorno 1 della chemioterapia fino a quando non si osserva un evento EFS. Un evento EFS è definito come l'impossibilità di ottenere un CR / CRi modificato all'interno dell'induzione, una recidiva dopo CR / CRi modificato o una morte dovuta a qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As defined per protocol |
| Secondo protocollo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1: Frequency/severity of AEs, ECG, MUGA and laboratory abnormalities
2: Event-free survival (EFS) defined as the time from Day 1 of chemotherapy until an EFS event is observed.
3: Overall survival (OS) is defined as the time from Day 1 of chemotherapy to the date of death due to any cause
4: defined as the proportion of patients with a CR according to Cheson 2003 criteria, and modified CRi as defined in Section 4.1 at the end of Block 2
5: is defined as the time between start of treatment to the date of first onset of CRi or better response.
Response duration is defined as the time from CR/ modified CRi in induction to relapse or death due to AML.
6: Disease Free Survival is defined as the time from CR/ modified CRi in induction to relapse or death due to any cause. This will be derived only for patients who will achieve a CR/ modified CRi in induction.
7: Cumulative Incidence of Relapse (CIR) is defined for patients with CR or modified CRi and is time from achieving the CR or modified CRi in induction until the onset of relapse from CR or modified CRi. .
8: Percentage of patients with MRD negative status (by multiparameter flow cytometry).
9: Assess palatability of oral solution through questionnaire assessment
10: Bone marrow, peripheral blood parameters and extramedullary involvement to assess morphologic remission.
11: Plasma concentrations of midostaurin and its two major metabolites, CGP52421 and CGP62221, will be evaluated; PK parameters (AUC, Cmax if feasible, and pre-dose concentrations)
12: Exposure-response relationship of PK metrics of midostaurin and its major metabolite CGP62221, and focusing on the following response endpoints: EFS, CR/ modified CRi at the end of each block in the induction phase (Block 1 and Block 2), and time to first occurrence of Adverse Events of Special Interest (AESI).
|
1: frequenza / gravità di eventi avversi seri, ECG, MUGA e anomalie di laboratorio
2: sopravvivenza libera da eventi (EFS) definita come il tempo dal giorno 1 della chemioterapia fino a quando non si osserva un evento EFS.
3: La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo dal giorno 1 della chemioterapia alla data del decesso per qualsiasi causa
4: definito come la proporzione di pazienti con un CR secondo i criteri di Cheson 2003 e CRi modificato come definito nella Sezione 4.1 alla fine del Blocco 2
5: è definito come il tempo che trascorre tra l'inizio del trattamento e la data di inizio del CRi o una risposta migliore. La durata della risposta è definita come il tempo da CR / CRi modificato in induzione a recidiva o morte a causa di AML.
6: La sopravvivenza libera da malattia è definita come il tempo da CR / CRi modificato in induzione a recidiva o morte a causa di qualsiasi causa. Questo sarà derivato solo per i pazienti che otterranno un CR / Cri
7: L'incidenza cumulativa di recidiva (CIR) è definita per i pazienti con CR o CRi modificato ed è il momento dal raggiungimento del CR o del CRi modificato in induzione fino all'inizio della recidiva da CR o CRi modificato.
8: percentuale di pazienti con stato negativo della MRD (mediante citometria multiparametro a flusso).
9: Valutare l'appetibilità della soluzione orale attraverso la valutazione del questionario
10: Midollo osseo, parametri del sangue periferico e coinvolgimento extramidollare per valutare la remissione morfologica.
11: saranno valutate le concentrazioni plasmatiche di midostaurina e i suoi due principali metaboliti, CGP52421 e CGP62221; Parametri PK (AUC, Cmax se fattibile e concentrazioni pre-dose)
12: Relazione esposizione-risposta dei parametri PK di midostaurina e del suo principale metabolita CGP62221, e incentrata sui seguenti endpoint di risposta: EFS, CR / CRi modificato alla fine di ogni blocco nel
fase di induzione (blocco 1 e blocco 2), e il tempo alla prima occorrenza di eventi avversi di interesse speciale (AESI). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As defined in protocol |
| Secondo protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| Jordan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| United States |
| Austria |
| Czechia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Slovenia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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