| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Triple negative breast cancer |
| Carcinoma mammario triplo negativo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Carcinoma mammario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10072740 |
| E.1.2 | Term | Locally advanced breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the antitumor activity of the three treatment arms LAG525 + spartalizumab, LAG525 + spartalizumab + carboplatin and LAG525 + carboplatin, in subjects with advanced TNBC in first or second line of therapy, as measured by the overall response rate (ORR) per investigator’s assessment according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. |
| Valutare l’attività antitumorale dei tre bracci di trattamento: LAG525 + spartalizumab, LAG525 + spartalizumab + carboplatino e LAG525 + carboplatino in soggetti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in stadio avanzato, in prima o seconda linea di terapia, misurata dal tasso di risposta globale (ORR), in base alla valutazione dello sperimentatore secondo Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of the three treatment arms with respect to Duration of response (DOR), Time to response (TTR), Progression Free Survival (PFS) and Clinical benefit rate (CBR) per investigator’s assessment according to RECIST v1.1
- To assess Overall Survival for each treatment arm
- To characterize the safety profile of each treatment arm
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of LAG525, spartalizumab, and carboplatin in the three investigated combinations
- To assess immunogenicity of LAG525 and spartalizumab in the three investigated combinations |
- Valutare l’efficacia dei tre bracci di trattamento riguardo alla durata della risposta (DOR), al tempo alla risposta (TTR), alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e al tasso di beneficio clinico (CBR), in base alla valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1.
- Valutare la sopravvivenza globale per ciascun braccio di trattamento.
- Valutare il profilo di sicurezza d’impiego di ciascun braccio di trattamento.
- Valutare la farmacocinetica di LAG525, spartalizumab e carboplatino nelle tre associazioni sperimentali.
- Valutare l’immunogenicità di LAG525 e spartalizumab nelle tre associazioni sperimentali. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is an adult = 18 years old at the time of informed consent, and has signed informed consent before any trial related activities and according to local guidelines
2. Patient has advanced (loco-regionally recurrent not amenable to curative therapy or metastatic) breast cancer.
3. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
4. Patient has adequate bone marrow and organ function as defined by the following laboratory values (as assessed by central laboratory for eligibility):
- Absolute neutrophil count = 1.5× 109/L
- Platelets = 100 × 109/L
- Hemoglobin = 9.0 g/dL
- Creatinine clearance (calculated using Cockcroft-Gault formula, or measured) = 40 mL/min
- Alanine aminotransferase (ALT) < 3 x ULN, except for patients that have tumor involvement of the liver, who may only be included if ALT =5.0 x ULN who are
excluded if ALT > 5 x ULN
- Aspartate aminotransferase (AST) < 3 x ULN, except for patients that have tumor involvement of the liver, who may only be included if AST =5.0 x ULN who are excluded if AST > 5 x ULN
- Total serum bilirubin < 1.5 ULN; or total bilirubin = 3.0 × ULN with direct bilirubin within normal range of the central laboratory in patients with well documented Gilbert’s Syndrome
5. Patient must have measurable disease, i.e., at least one measurable lesion as per RECIST 1.1 criteria (Tumor lesions previously irradiated or subjected to other loco-regional therapy will only be considered measurable if disease progression at the treated site after completion of therapy is clearly documented).
6. Patient progressed after adjuvant or 1 prior systemic treatment in the advanced setting.
Patients with de novo metastatic disease are eligible if they received 1 prior line of therapy.
7. Patient must have received prior systemic treatment that included taxane-based chemotherapy for adjuvant or metastatic disease.
8. Patient must have a site of disease amenable to biopsy, and must be willing to undergo a new tumor biopsy at screening and during therapy on this study, the latter if medically feasible. Patients with an available archival tumor tissue do not need to perform a tumor biopsy at screening if patient has not received anti-cancer therapy since the biopsy was taken.
9. Patient has histologically and/or cytologically confirmed diagnosis of advanced TNBC (based on most recently analyzed biopsy from locally recurrent or metastatic site, local lab) meeting the following criteria: HER2 negative in situ hybridization test or an IHC status of 0 or 1+, and ER and PR expression is <1 percent as determined by immunohistochemistry (IHC) Hammond et al 2010. |
1. Pazienti adulti = 18 anni al momento del consenso informato, che abbiano firmato il consenso informato prima di qualsiasi attività correlata
allo studio e in conformità alle linee guida locali.
2. Pazienti con carcinoma mammario avanzato (recidiva loco-regionale non candidabile alla terapia curativa o metastatico)
3. Pazienti con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status di 0 o 1.
4. Pazienti con funzionalità midollare e d’organo adeguate, definite dai seguenti valori di laboratorio (secondo la valutazione del laboratorio centralizzato per l’eleggibilità):
- Conta neutrofila assoluta (ANC) = 1,5 x 109/L
- Piastrine = 100 x 109/L
- Emoglobina = 9,0 g/dL
- Clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) = 40 mL/min.
- Alanina-aminotrasferasi (ALT) < 3 x ULN a eccezione dei pazienti che hanno un coinvolgimento tumorale epatico, che saranno inclusi solo se ALT = 5 x ULN e saranno esclusi se ALT > 5 x ULN.
- Aspartato-aminotrasferasi (AST) < 3 x ULN a eccezione dei pazienti che hanno un coinvolgimento tumorale epatico, che saranno inclusi solo se AST = 5 x ULN e saranno esclusi se AST > 5 x ULN.
- Bilirubinemia totale < 1,5 x ULN o bilirubina totale = 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro i limiti della norma per il laboratorio centralizzato nei pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
5. I pazienti devono avere malattia misurabile, ossia almeno una lesione misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 (Lesioni tumorali precedentemente irradiate o soggette ad altra terapia loco-regionale saranno considerate misurabili solo se nella sede trattata, dopo il completamento della terapia, sarà chiaramente documentata la progressione della malattia).
6. I pazienti hanno manifestato progressione dopo terapia adiuvante o 1 trattamento sistemico precedente per la malattia in stadio avanzato. I pazienti con malattia metastatica de novo sono eleggibili se hanno ricevuto una linea precedente di terapia.
7. I pazienti devono aver ricevuto un trattamento sistemico precedente che abbia incluso la chemioterapia a base di taxani come terapia adiuvante o per la malattia metastatica.
8. I pazienti devono avere un sito di malattia candidabile alla biopsia, e devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia del tumore allo screening e durante la terapia nel corso dello studio, quest’ultima se fattibile da un punto di vista medico. I pazienti con un tessuto tumorale archiviato disponibile non devono eseguire una biopsia del tumore allo screening, se non hanno ricevuto terapia antitumorale da quando era stata eseguita la biopsia.
9. I pazienti presentano diagnosi confermata dall'istologia e/o dalla citologia di TNBC in stadio avanzato (sulla base della biopsia più recentemente analizzata di una sede di recidiva locale o metastatica dal laboratorio locale) che soddisfi i seguenti criteri: HER2 negativo al test di ibridizzazione in situ o uno status IHC di 0 o 1+ ed espressione di ER e PR < 1 percento, determinata mediante immunoistochimica (IHC) (Hammond et al 2010). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received prior immune checkpoint inhibitors as anticancer treatment, such as anti-LAG-3, anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 antibody (any line of therapy).
2. Patient received prior neoadjuvant or adjuvant therapy with a platinum agent or mitomycin and experienced recurrence within 12 months after the end of the platinumbased or mitomycin containing therapy, or received platinum or mitomycin for advanced disease.
3. Patient is concurrently using other anti-cancer therapy.
4. Patient has had major surgery within 14 days prior to starting study treatment or has not recovered to grade 1 or less from major side effects.
5. Patient with presence of CTCAE grade 2 toxicity or higher due to prior cancer therapy.
Exception: Patients with any grade of alopecia are allowed to enter the study.
6. Patient has received radiotherapy = 4 weeks prior to randomization (= 2 weeks for limited field radiation for palliation), and has not recovered to grade 1 or better from related side effects of such therapy (with the exception of alopecia).
7. Patient has a known hypersensitivity to other monoclonal antibodies, platinum-containing compounds, or to any of the excipients of LAG525, spartalizumab, or carboplatin.
8. Patient with history of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis, or a history of severe hypersensitivity reactions, which in the opinion of the investigator may pose an increased risk of serious infusion reaction.
9. History of acute pancreatitis within 1 year of screening or past medical history of chronic
pancreatitis.
10. Clinically significant cardiac disease or impaired cardiac function, including any of the following: Cardiac or cardiac repolarization abnormality, including any of the following:
i. History of myocardial infarction (MI), angina pectoris, coronary artery bypass graft (CABG) within 6 months prior to randomization
ii. History or current diagnosis of myocarditis
iii. Cardiac troponin T (TnT) or I (TnI) elevated > 2 x ULN at screening. Repeat Troponin test if values are between >1 and 2 x ULN:
- Patients with a screening or repeat levels = 1 x ULN may be included.
- If repeat Troponin levels are > 1 and < 2 x ULN, patient can be included at the investigator’s discretion after cardiac assessment
- Repeat assessment should be performed the following day if possible but may be later.
iv. Clinically significant cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block) or uncontrolled hypertension
v. QTcF > 470 msec on screening central ECG or long QT syndrome, family history of idiopathic sudden death or congenital long QT syndrome, or any of the following:
- Risk factors for Torsades de Pointe (TdP) including uncorrected hypokalemia or hypomagnesemia, history of cardiac failure, or history of clinically
significant/symptomatic bradycardia
- Concomitant medication(s) known to cause Torsades de Pointe” per www.qtdrugs.org that cannot be discontinued or replaced by safe alternative medication. (within 5 half-lives or 7 days prior to starting study drug)
- Inability to determine the QTcF interval.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
1. Il paziente ha ricevuto precedente inibitori del checkpoint immunitario come trattamento antitumorale, quale un anticorpo anti LAG-3, anti-PD-1, anti PD-L1 o anti-PD-L2 (qualsiasi linea di terapia).
2. Il paziente ha ricevuto trattamento neoadiuvante o adiuvante precedente con un farmaco a base di platino o mitomicina e ha manifestato recidiva entro 12 mesi dopo la fine della terapia a base di platino o contenente mitomicina o ha ricevuto platino o mitomicina per la malattia in stadio avanzato.
3. Il paziente sta attualmente utilizzando un’altra terapia antitumorale.
4. Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio o non ha manifestato recupero a Grado 1 o inferiore degli effetti collaterali maggiori.
5. Paziente con presenza di tossicità di grado CTCAE = 2 o superiore dovuta alla terapia antitumorale precedente. Eccezioni: I pazienti con alopecia di qualsiasi grado possono entrare nello studio.
6. Il paziente ha ricevuto radioterapia = 4 settimane prima della randomizzazione (= 2 settimane per la radioterapia palliativa a campo limitato) e non ha presentato recupero a Grado 1 o inferiore degli effetti collaterali correlati a tale terapia (ad eccezione di alopecia).
7. Il paziente ha un’ipersensibilità nota ad altri anticorpi monoclonali, composti contenenti platino o a uno qualsiasi degli eccipienti di LAG525, spartalizumab o carboplatino.
8. Il paziente ha un’anamnesi positiva per sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica o un’anamnesi positiva per reazioni da ipersensibilità gravi che, nell’opinione dello sperimentatore, possano determinare un aumento del rischio di una reazione da infusione seria.
9. Anamnesi positiva per pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o pregressa storia clinica di pancreatite cronica.
10. Cardiopatie clinicamente rilevanti o compromissione della funzionalità cardiaca, compresi uno qualsiasi dei seguenti: alterazione cardiaca o alterazione della ripolarizzazione cardiaca, comprese una qualsiasi delle condizioni seguenti:
i. anamnesi positiva per infarto miocardico (IM), angina pectoris, bypass aortocoronarico (CABG) entro 6 mesi prima della randomizzazione
ii. evidenza pregressa o attuale di miocardite
iii. aumento della troponina T cardiaca (TnT) o della troponina I (TnI) > 2 x ULN allo screening. Ripetere la valutazione della Troponina se i valori sono compresi tra > 1 e 2 x ULN:
- I pazienti con livelli allo screening o livelli ripetuti < 1 x ULN possono essere inclusi.
- Se i livelli di Troponina ripetuti sono > 1 e < 2 x ULN, il paziente può essere incluso a discrezione dello sperimentatore, dopo valutazione cardiologica.
- La valutazione ripetuta deve essere eseguita il giorno seguente, se possibile, ma potrebbe anche esere eseguita più tardi.
iv. aritmie cardiache clinicamente rilevanti (per esempio tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistra completo, blocco atrio-ventricolare di grado elevato (per esempio blocco bifascicolare, Mobitz tipo II e blocco atrio-ventricolare di terzo grado) o ipertensione arteriosa non controllata
v. QTcF > 470 msec all’ECG di screening centralizzato o sindrome del QT lungo, storia familiare di morte cardiaca improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo o qualsiasi altra condizione elencata di seguito:
- fattori di rischio per torsione di punta comprese ipokaliemia o ipomagnesiemia non corrette, anamnesi positiva per insufficienza cardiaca o anamnesi positiva per bradicardia clinicamente rilevante/sintomatica
- farmaci concomitanti noti per causare torsione di punta in base a “www.qtdrugs.org” che non possono essere sospesi o sostituiti da un farmaco alternativo sicuro (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio)
- impossibilità di determinare l’intervallo QTcF.
Possono essere applicati altri criteri di inclusione definiti dal protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR) per RECIST v1.1 per investigators' assessment. |
| Tasso di risposta globale (ORR), determinato in base alla valutazione dello sperimentatore secondo RECIST 1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks for the first 6 months and every 12 weeks thereafter. |
| Ogni 6 settimane per i primi 6 mesi e ogni 12 settimane successivamente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Duration of response (DOR)
2) Overall Survival (OS)
3) Pharmacokinetics (PK) parameter, Ctrough, of LAG525, spartalizumab and carboplatin
4) Time to response (TTR)
5) Progression free survival (PFS)
6) Clinical Benefit Rate (CBR)
7) PK parameter, Cmax of LAG525, spartalizumab and carboplatin
8) Anti-drug antibodies (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on-treatment for LAG525 and spartalizumab |
1) Durata della Risposta (DOR)
2) Sopravvivenza Globale (OS)
3) Parametri farmacocinetici ( e.g. Ctrought) di LAG525, spartalizumab e carboplatino
4)Tempo alla risposta (TTR)
5) Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
6) Tasso di beneficio clinico (CBR)
7) Parametri farmcocinetici (e.g. Cmax) di di LAG525, spartalizumab e carboplatino
8) Prevalenza di anticorpi ADA al baseline ed incidenza degli stessi nel trattamento per LAG525 e spartalizumab |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Every 12 weeks until death, lost to follow-up, or withdrawal of consent
2) From cycle 1 to cycle 7 and at EOT with more timepoints at C1 and C3
3, 4 & 5) Every 6 weeks for the first 6 months and every 12 weeks thereafter
6) From cycle 1 to cycle 7 and at EOT with more timepoints at C1 and C3
7) At Day 1 of each cycle until cycle 7 and at EOT |
1) Ogni 12 settimane fino al decesso, perdita al follow-up o ritiro del consenso.
2) Dal ciclo 1 al ciclo 7 e alla fine dello studio con più timepoints al ciclo 1 e al ciclo 3
3, 4 e 5) Ogni 6 settimane per i primi 6 mesi e ogni 12 settimane successivamente
6) Dal ciclo 1 al ciclo 7 e alla fine dello studio con più timepoints al ciclo 1 e al ciclo 3
7) Al giorno 1 di ogni ciclo fino al ciclo 7 e alla fine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lebanon |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Study completion is defined as when the last subject finishes their Study Completion visit, and any repeat assessments associated with this visit have been documented and followed-up appropriately by the Investigator, or in the event of an early study termination decision, the date of that decision. |
| Il completamento dello studio è definito quando la visita di completamento dello studio da parte dell'ultimo paziente e qualsiasi valutazione associata a questa visita sono stati documentati e seguiti in modo appropriato dallo sperimentatore o, nel caso di decisione di chiusura anticipata dello studio, la data di tale decisione. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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