| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High-Risk Early-Stage Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (ER+/HER2–) Breast Cancer |
| Cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos y receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo (RE+/HER2-) en estadio inicial de alto riesgo. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| newly diagnosed high risk ER+/HER2– breast cancer |
| Cáncer de mama RE+/HER2- en estadio inicial, de alto riesgo, recién diagnosticado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the rate of pathological complete response (pCR) at the time of definitive surgery, using the definition of ypT0/Tis ypN0 as assessed by the local pathologist, of pembrolizumab versus placebo, both in combination with the protocol-specified neoadjuvant anticancer therapies.
To compare event-free survival (EFS) following administration of pembrolizumab and placebo, both in combination with the protocol-specified neoadjuvant and adjuvant anticancer therapies, as determined by the investigator. |
Comparar la tasa de RCp en el momento de la cirugía definitiva, utilizando la definición de ypT0 ypN0, según la evaluación del patólogo local, entre pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes especificados en el protocolo.
Comparar la supervivencia sin episodios (SSE) tras la administración de pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes y adyuvantes especificados en el protocolo, según lo determinado por el investigador. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To compare:
-OS following administration of pembrolizumab and placebo, both in combination with the neoadjuvant and adjuvant therapies
-rate of pCR at definitive surgery, using ypT0 ypN0 and ypT0/Tis as assessed by local pathologist, of pembrolizumab vs placebo, both in combination with neoadjuvant therapies
-rate of pCR at definitive surgery, using ypT0/Tis ypN0, ypT0 ypN0, and ypT0/Tis as assessed by local pathologist, of pembrolizumab vs placebo, both in combination with neoadjuvant therapies in sbj with PD-L1+ tumors (CPS ≥1)
-EFS as determined by investigator and OS following administration of pembrolizumab and placebo, both in combination with neoadjuvant and adjuvant therapies, in sbj with PD-L1+ tumors (CPS ≥1)
Read in the protocol |
1. Comparar:
- La SG tras la administración de pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes y adyuvantes especificados en el protocolo.
- La tasa de RCp en el momento de la cirugía definitiva, utilizando la definición de ypT0 ypN0, y ypT0/Tis según la evaluación del patólogo local, entre pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes especificados en el protocolo.
- La tasa de RCp en el momento de la cirugía definitiva, utilizando tres definiciones (ypT0/Tis ypN0, ypT0 ypN0 y ypT0/Tis), según la evaluación del patólogo local, entre pembrolizumab y placebo, ambos en combinación con los tratamientos antineoplásicos neoadyuvantes especificados en el protocolo, en participantes con tumores con PD-L1 positivo (puntuación positiva combinada [PPC] ≥ 1).
Read in the protocol |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
1.Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
2.Magnetic resonance imaging of the breast will be performed in approximately 150 participants with high-risk early-stage ER+/HER2– breast cancer who choose to participate for more accurate clinical staging of the primary tumor and axilla lymphadenopathy and to ensure the primary tumor and regional lymph node staging fulfil protocol-required criteria.
If a participant has consented to participating in the breast MRI, an MRI should be scheduled for 2 time points:
• At Screening (prior to first dose of study treatment)
• After completion of the neoadjuvant period (before definitive surgery)
Changes in the MRI from the baseline will be assessed by the investigator per RECIST 1.1 Magnetic resonance imaging images of the breast will be sent to a designated central imaging vendor for collection, quality review, and independent imaging review. |
1. Merck realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas para tal finalidad durante este ensayo clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el
fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los pacientes que hayan otorgado el consentimiento
correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras es estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal
información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco en elmomento preciso.
2. Se realizarán resonancias magnéticas de mama en aproximadamente 150 participantes con cáncer de mama RE+/HER2- en estadio inicial, de alto riesgo, que elijan participar para una estadificación clínica más precisa del tumor primario y de linfadenopatía de axila y para asegurar que el tumor primario y la estadificación de los ganglios linfáticos regionales cumplen los criterios requeridos por el protocolo.
Si un participante ha dado su consentimiento para participar en la resonancia magnética de mama, se le debe programar la resonancia en 2 puntos del estudio:
• En el screening (antes de la primera dosis del tratamiento del estudio)
• Después de completar el período neoadyuvante (antes de la cirugía definitiva)
El investigador evaluará por RECIST 1.1 los cambios en las resonancias desde la resonancia de base. Las resonancias magnéticas de mama se enviarán a un proveedor de imágenes central designado para su recolección, revisión de calidad y revisión de imágenes independiente |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Type of Participant and Disease Characteristics
1. Participant has a localized invasive breast ductal adenocarcinoma, confirmed by the local pathologist, that includes either T1c-T2 (tumor size ≥2 cm), clinical node stage (cN)1-cN2, or T3-T4, cN0-cN2.
2. Has centrally confirmed ER+/HER2–, breast cancer of ductal histology, according to the most recent American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologist guidelines.
3. Provides a new or recently obtained core needle biopsy, consisting of multiple cores, taken from the primary breast tumor(s) for central determination of HR status (ER and progesterone receptor), HER2, and PD-L1 status.
Demographics
4. Is a male or female ≥18 years of age on the day of signing informed consent.
5. Has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, as assessed within 10 days prior to initiation of study treatment
Male participants:
6. A male participant must agree to use a contraception as detailed in Appendix 3 of the protocol during the treatment period and for at least 12 months (for participants who received cyclophosphamide) or 6 months (for participants who did not receive cyclophosphamide) after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period.
Female participants:
7. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant , not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 12 months (for participants who received cyclophosphamide) or 6 months (for participants who did not receive cyclophosphamide) after the last dose of study treatment with pembrolizumab or placebo.
Informed Consent
8. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for future biomedical research. However the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research.
Laboratory Evaluations
9. Has adequate organ function, as detailed in the protocol; all screening laboratory tests should be performed within 10 days prior to initiation of study treatment. |
Tipo de participante y características de la enfermedad
1. Presencia de un adenocarcinoma canalicular de mama invasivo localizado, confirmado por el patólogo local, que incluye T1c-T2 (tamaño del tumor ≥ 2 cm), estadio ganglionar clínico (cN)1-cN2 o T3-T4, cN0-cN2.
2. Cáncer de mama RE+/HER2- con confirmación centralizada, histología canalicular, según las directrices más recientes de la American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologist.
3. Donación de una biopsia con aguja gruesa nueva u obtenida recientemente, constituida por varios cilindros, del tumor de mama primario para una determinación centralizada de la expresión de RH (RE y receptores de progesterona), HER2 y PD-L1.
Datos demográficos
4. Participante de uno u otro sexo con una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, evaluado en los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio
Varones:
6. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 12 meses (en los participantes que reciban ciclofosfamida) o 6 meses (en los que no reciban ciclofosfamida) después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
Mujeres:
7. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 3), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No es una mujer en edad fértil (MEF), según se define en el apéndice 3
O
b. ) Es una MEF que se compromete a seguir las normas sobre anticonceptivos recogidas en el apéndice 3 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 12 meses (en los participantes que reciban ciclofosfamida) o 6 meses (en los que no reciban ciclofosfamida) después de la última dosis del tratamiento del estudio con pembrolizumab o placebo.
Consentimiento informado
8. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, el participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
Evaluaciones analíticas
9. Presencia de una función orgánica adecuada, tal como se detalla en la Tabla 2; todas las pruebas analíticas de selección deberán realizarse en los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Medical Conditions
1. Has a history of non-infectious pneumonitis that required treatment with steroids or has current pneumonitis.
2. Has breast cancer with lobular histology.
3. Has bilateral invasive breast cancer.
4. Has metastatic (Stage IV) breast cancer.
5. Has multi-centric breast cancer (presence of more than 1 tumor in different quadrants of the breast).
6. Has any of the following clinical lymph node staging per current AJCC staging criteria for breast cancer staging based on radiological and/or clinical assessment: cN3, cN3a, cN3b, or cN3c.
7. Has ER–, progesterone receptor positive breast cancer.
8. Participants who have undergone excisional biopsy of the primary tumor and/or axillary lymph nodes or have undergone sentinel lymph node biopsy prior to study treatment.
9. Has a known additional, invasive, malignancy that is progressing or required active treatment in the last 5 years.
10. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatment.
11. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs)
12. Has a known history of active tuberculosis (Bacillus tuberculosis).
13. Has an active infection requiring systemic therapy.
14. Has a history or current evidence of any condition (eg, transfusion-dependent anemia or thrombocytopenia), therapy, or laboratory abnormality that is specifically contraindicated per the current locally-approved labeling, that might confound the results of the trial, interfere with the participant’s involvement for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the participant to be involved, in the opinion of the treating investigator.
15. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would may interfere with cooperation with the requirements of the trial.
16. Has left ventricular ejection fraction (LVEF) of <50% or below the institution limit of normal, as assessed by echocardiogram (ECHO) or multigated acquisition (MUGA) scan performed at screening.
17. Has other significant cardiac disease, such as:
- History of myocardial infarction, acute coronary syndrome, or coronary angioplasty/stenting/bypass within the last 6 months;
- Congestive heart failure (CHF) New York Heart Association (NYHA) Class II-IV or history of CHF NYHA Class III or IV.
18. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
19. Has a known history of hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
20. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment. If the urine test cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive. Prior/Concomitant Therapy
21. Has received prior treatment for breast cancer.
22. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (e.g., CTLA-4, OX 40, CD137).
23. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), typhoid, and intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) vaccine.
24. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to any of the components or excipients used in the study treatments.
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
25. Is/was enrolled in a study of an investigational agent and received study therapy, or used an investigational device within 4 weeks (12 months for an investigational agent or device with anticancer or antiproliferative properties) prior to the first dose of study treatment.
Other Exclusions
Read in the protocol |
1. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó tratamiento con esteroides o presencia de una neumonitis activa.
2. Cáncer de mama de histología lobulillar.
3. Cáncer de mama invasivo bilateral.
4. Cáncer de mama metastásico (estadio IV).
5. Cáncer de mama multicéntrico (presencia de más de un tumor en diferentes cuadrantes de la mama).
6. Presencia de alguno de los siguientes estadios ganglionares clínicos según los actuales criterios del AJCC para la estadificación del cáncer de mama basados en una evaluación radiológica o clínica: cN3, cN3a, cN3b o cN3c.
7. Cáncer de mama con RE- y receptores de progesterona positivos.
8. Participantes que se hayan sometido a una biopsia por escisión del tumor primario y/o de los ganglios linfáticos axilares o a una biopsia del ganglio centinela antes del tratamiento del estudio.
9. Presencia de otra neoplasia maligna invasiva conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos 5 años.
10. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de un equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años.
12. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
13. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
14. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso (por ejemplo, anemia o trombocitopenia dependiente de transfusiones), tratamiento o anomalía analítica que suponga una contraindicación específica según la ficha técnica local vigente y que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del ensayo, dificultar la participación durante la totalidad del ensayo o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
15. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
16. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % o por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) del centro, evaluada mediante un ecocardiograma o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) realizado en la selección.
17. Presencia de una cardiopatía importante, como:
- Antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo o angioplastia, colocación de endoprótesis o injerto de derivación coronaria en los 6 últimos meses.
- Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en clase II-IV según la New York Heart Association (NYHA) o antecedentes de ICC en clase III o IV según la NYHA.
18. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
19. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
20. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (véase el apéndice 3). Cuando el resultado de la prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
21. Recepción de un tratamiento previo contra el cáncer de mama.
22. Recepción de un tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
23. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG), antitifoidea y vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®).
24. Hipersensibilidad grave (grado > 3) a cualquiera de los componentes o excipientes utilizados en los tratamientos del estudio.
25. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación y recepción del tratamiento del estudio o uso de un dispositivo en investigación en las 4 semanas (12 meses para un fármaco o dispositivo en investigación con propiedades antineoplásicas o antiproliferativas) previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
Leer en el protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Pathological Complete Response Rate (ypT0/Tis ypN0)
Event-Free Survival |
Tasa de respuesta completa patológica (ypT0 / Tis ypN0)
Supervivencia sin episodios. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After Definitive Surgery and at any point PD/recurrance occur |
| Después de la cirugía definitiva y en cualquier momento de progresión de enfermedad / recurrencia |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall Survival
Pathological Complete Response Rate (ypT0 ypN0) |
Supervivencia global
Tasa de respuesta patológica completa (ypT0 ypN0) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After Definitive Surgery and at any point PD/recurrance occur |
| Después de la cirugía definitiva y en cualquier momento de progresión de enfermedad / recurrencia |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 111 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
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