| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with T2DM and hypertension aged 40 to 70 years (including) |
| Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Alter von 40 bis 70 Jahren (einschließlich) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with T2DM and hypertension aged 40 to 70 years (including) |
| Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Bluthochdruck im Alter von 40 bis 70 Jahren (einschließlich) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to investigate the change in erythropoietin (EPO) levels after 2 weeks of treatment with dapagliflozin in comparison to treatment with placebo |
Das primäre Ziel der Studie ist es, die Veränderung des Erythopoetin -Spiegels nach zweiwöchiger Behandlung mit Dapagliflozin im Vergleich zur Behandlung mit Placebo zu untersuchen.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
to evaluate the change in physical fitness as assessed by spiroergometry and lactate threshold
• to evaluate the impact of hydrochlorothiazide (HCT) on EPO levels
• to measure the change in reticulocyte concentration, hematocrit and red blood cells
• to measure the change in hypoxia-inducible factor (HIF) regulated hepcidin concentrations
• to measure the change in iron status
• to measure the change in catecholamine and steroid hormone concentrations
Other objective(s)
• to monitor glucose control
• to monitor the safety and tolerability of the treatments as determined by the occurrence of adverse events and changes in vital signs and laboratory parameters
• to evaluate the change in blood EPO levels between baseline and end of treatment (EoT) |
• Bewertung der Veränderungen der körperlichen Leistungsfähigkeit beurteilt durch Spiroergonometrie und Laktat-Grenzwert
• Bewertung des Einflusses von Hydrochlorothiazide (HCT) auf den Erythropoetin (EPO)-Spiegel
• Messung der Veränderung der Reticulocytenkonzentration, des Hematokrits und der Erythrozyten.
• Messung der Veränderung der durch den Hypoxie-induzierten Faktor regulierten Hepcidinkonzentrationen
• Messung der Veränderung im Eisenstatus
• Messung der Veränderung von Katecholamin- und Steroidhormonkonzentrationen
Weitere Studienziele:
• Überwachung der Glukoseeinstellung
• Überwachung der Sicherheit und Erträglichkeit der Behandlungen anhand auftretender unerwünschter Ereignisse und Veränderungen von Vitalwerten und Laborparametern
• Beurteilung der Veränderung des EPO-Spiegels im Blut zwischen der Baseline und dem Ende der Behandlung (End of Treatment/EoT)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Male or female patients aged between 40 and 70 years (including)
• Diagnosis of type 2 diabetes mellitus (T2DM) with HbA1c between 7.5-10% (including)
• Stable treatment with insulin with or without oral antidiabetic drugs (OADs) over the last 4 weeks
• Body mass index (BMI) between 25 kg/m2 and 35 kg/m2 (including)
• Blood pressure > 140/85 mmHg
• Ability to perform at least 75 W in spiroergometry
• Ability to understand and follow study-related instructions
• Negative pregnancy test
• Patients who are receiving the following medications must be on a stable treatment regimen for at least 2 months prior to the Screening visit (V1): antihypertensive agents, thyroid replacement therapy, antidepressant agents |
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 40 bis 70 Jahren (einschließlich)
• Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, HbA1c zwischen 7,5 und 10% (einschließlich)
• Stabile Behandlung mit Insulin mit oder ohne orale Antidiabetika (OADs) innerhalb der letzten 4 Wochen
• Body Mass Index (BMI) zwischen 25 kg/m2 und 35 kg/m2 (einschließlich)
• Blutdruck ˃ 140/85 mmHg
• Fähigkeit, mindestens 75 W bei einer Spiroergometrie zu erreichen
• Fähigkeit, die Unterweisungen innerhalb der Studie zu verstehen und zu befolgen
• Negativer Schwangerschaftstest
• Patienten, die folgende Medikamente erhalten, müssen sich im Rahmen einer stabilen Behandlung von mindestens 2 Monaten vor der Screeningvisite (V1) befinden: antihypertensive Wirkstoffe, Schilddrüsenersatztherapie, antidepressive Wirkstoffe
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Diagnosis of Type 1 diabetes
• History of diabetic ketoacidosis, hyperosmolar coma or corticosteroid-induced T2DM
• Patients with significant thyroid disease
• Clinically significant cardiovascular disease (CVD) or procedure within 3 months prior to enrolment or expected to require coronary revascularization procedure
• Presence of history of severe congestive heart failure (NYHA III and IV), pace maker or aortic stenosis (AS) > II
• Creatinine clearance (CrCl) of < 60 ml/min, unstable or rapidly progressing renal disease or anuria
• Concomitant medication with loop diuretics
• Triglyceride concentrations ≥ 700 mg/dL (≥ 7.98 mmol/L) at the Screening visit (V1)
• History or presence of inflammatory bowel disease or other severe gastrointestinal diseases, particularly those which may impact gastric emptying, such as gastroparesis or pyloric stenosis
• History of gastric bypass surgery or gastric banding surgery, or either procedure is planned during the time period of the study. Current use of gastric balloons is also excluded
• Significant hepatic disease, including, but not limited to, acute hepatitis, chronic active hepatitis, or severe hepatic insufficiency, including patients with alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) > 3 x upper limit of normal (ULN) and/or total bilirubin (TB) > 2 mg/dL (> 34.2 μmol/L) (patients with TB
allowed to participate)
• Known or suspected human immunodeficiency virus (HIV) infection
• History of organ transplantation
• Malignancy (with the exception of basal and squamous cell carcinoma of the skin) within 5 years prior to the Screening visit (V1)
• Hemoglobinopathy, hemolytic anemia, or chronic anemia or any other condition known to interfere with the HbA1c methodology
• Has donated blood or had a significant blood loss within 2 months of first dose of study medication or is planning to donate blood during the study
• Has donated plasma within 7 days prior to first dose of study medication
• Any previous exposure to dapagliflozin or any other SGLT2 inhibitor, or HCT
• Systemic corticosteroids within 3 months prior to the Screening visit (V1) known to have a high rate of systemic absorption
• History of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or asthma
• Disabilities contraindicating spiroergometry
• Uncontrolled hypertension with blood pressure > 180/100 mmHg
• Alcohol consumption > 20 g/day for women or > 30 g/day for men
• History of hypersensitivity to any of the study drugs or their ingredients
• Addiction or other diseases that preclude the patient from appropriately assessing the nature and scope as well as possible consequences of the clinical study
• Pregnant or breastfeeding women
• Women of childbearing potential unless women who meet the following criteria:
o Post-menopausal (12 months natural amenorrhea or 6 months amenorrhea with serum follicle-stimulating hormone [FSH] > 40 U/mL)
o Postoperatively (six weeks after bilateral ovariectomy with or without hysterectomy)
o Regular and correct use of a contraceptive method with error rate < 1% per year such as implants, depot injections, oral contraceptives or intrauterine devices. As applicable, all methods must be in effect prior to receiving the first dose of study medication and must be practiced during the study and for 10 weeks after the last dose of study medication.
o Sexual abstinence
o Vasectomy of the partner |
• Diabetes mellitus Typ 1
• Diabetische Ketoazidose, hyperosmolares Koma oder durch Kortikostroide verursachte Diabetes mellitus Typ 2
• Patienten mit signifikanter Schilddrüsenerkrankung
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (CVD) oder Eingriffe innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Einschluss oder geplante koronare Revaskularisierung
• Schwere kongestive Herzerkrankung (NYHA III und IV), Herzschrittmacher oder Aortastenose (AS) >II in der Anamnese
• Kreatinin-Clearance (CrCl) von < 60 ml/min, instabile oder stark fortschreitende Nierenkrankheit oder Anurie.
• Nebenmedikation mit Schleifendiuretika.
• Triglyceridkonzentration ≥ 700 mg/dL (≥7,98 mmol/L) bei der Screening-Visite (V1)
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder andere schwere gastrointestinale Krankheiten in der Amnanese, besonders jene, die die Magenleerung beeinflussen wie Gastroparesis oder Pylorusstenose
• Vorhandener Magen-Bypass oder Magenband oder während der Studie geplante Eingriffe zum Legen eines Magen-Bypass oder Magenbands. Das Vorhandensein eines Magenballons führt ebenfalls zum Ausschluss
• Signifikante Lebererkrankungen einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, akute Hepatitis, chronisch aktive Hepatitis, schwere Leberinsuffizienz, einschließlich Patienten mit Alanin-Transferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase > 3 x der oberen Grenze des Normalwerts (Upper Limit of Normal (ULN) und/oder Gesamt-Bilirubingehalt (TB) > 2 mg/dl (<34,2 µmol/L)
(Patienten mit Gesamt-Bilirubingehalt >2 mg/dl [>34.2 µmol/L] und dokumentiertem Gilbert-Syndrom dürfen eingeschlossen werden.)
• Bekannte oder vermutete HIV-Infektion
• Organtransplantion in der Anamnese
• Maligne Tumore (außer Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome) innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening Visit (V1)
• Hämoglobinopathie, hämolytische Anämie oder chronische Anämie oder jeder andere Zustand der dafür bekannt ist, die HbA1c-Methode zu beeinflussen
• Patienten, die innerhalb der ersten 2 Monate vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation Blut gespendet haben, einen signifikaten Blutverlust erlebt haben oder planen, während der Studie Blut zu spenden.
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation Blutplasma gespendet haben.
• Jede Anwendung von Dapagliflozin oder einem anderen SGLT2-Inhibitor oder HCT in der Vergangenheit
• Systemische Kortikosteroide innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening Visit (V1), die für eine hohe Rate von systemischer Absorption bekannt sind.
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma in der Anamnese
• Behinderungen, die die Durchführung der Spiroergometrie verhindern
• Unkontrollierter Bluthochdruck mit einem Blutdruck > 180/100 mgHg
• Alkoholkonsum > 20g/Tag bei Frauen oder > 30 g/Tag bei Männern
• In der Vergangenheit aufgetretene Überempfindlichkeiten gegenüber den Studienmedikamenten oder der Inhaltsstoffe
• Abhängigkeiten oder andere Erkrankungen, welche den Patienten daran hindern Art und Umfang sowie mögliche Folgen der Studie zu erfassen
• Schwangere und Stillende
• Potentiell gebärfähige Frauen, wenn sie nicht eines der folgenden Kriterien erfüllen:
o Post-menopausal (12 Monate natürliche Amenorrhö oder 6 Monate Amenorrhö mit einem Serum FSH > 40 U/mL)
o Postoperative (sechs Wochen nach bilateraler Ovariektomie mit und ohne Hysterektomie
o Regelmäßiger und korrekter Gebrauch einer sicheren kontrazeptiven Methode (Fehlerrate < 1% pro Jahr), wie Implantate, Depotinjektionen, orale Kontrazeptiva oder intrauterine Verhütungsmittel. Soweit anwendbar müssen alle Methoden wirksam sein, bevor die erste Dosis der Studienmedikation verabreicht wird und sie müssen während der Studie als auch 10 Wochen nach der Verabreichung der letzten Dosis der Studienmedikation angewandt werden.
o Sexuelle Abstinenz
o Vasektomie des Partners
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in blood EPO levels between baseline and after 2 weeks of treatment |
| • Veränderung des EPO-Spiegels zwischen der Baseline und nach zweiwöchiger Behandlung. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change in blood EPO levels between baseline and after 2 weeks of treatment |
| • Veränderung des EPO-Spiegels zwischen der Baseline und nach zweiwöchiger Behandlung. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change in physical fitness between baseline and EoT as assessed by spiroergometry (VO2max, heart rate and lactate threshold)
• Change in reticulocyte concentration, hematocrit and red blood cells between baseline and after 2 and 4 weeks of treatment
• Change in hepcidin between baseline and after 2 and 4 weeks of treatment
• Change in iron status between baseline and after 2 and 4 weeks of treatment as measured by Fe, ferritin, transferrin
• Change in catecholamine (adrenalin, noradrenalin, and metabolites metanephrine and normetanephrine) and steroid hormone concentrations between baseline and after 2 and 4 weeks of treatment
Other variable(s)
• Fasting blood glucose (FBC) and HbA1c
• Parameters derived from Flash Glucose Monitoring between screening and baseline (V1 to V2) and between V3 and EoT (V3 to V4)
• Adverse events, vital signs (pulse, blood pressure), safety laboratory parameters
• Change in blood EPO levels between baseline and EoT |
• Veränderung in der körperlichen Leistungsfähigkeit zwischen der Baseline und dem Ende der Behandlung, geprüft durch Spiroergometrie (VO2max, Puls, Lactat-Schwellenwert)
• Veränderung von Reticulocytenkonzentration, Hematokrit und roten Blutkörperchen zwischen der Baseline und nach zwei Wochen sowie vier Wochen Behandlung
• Veränderung des Hepcidinwerts zwischen der Baseline und nach zwei Wochen sowie vier Wochen Behandlung
• Veränderung im Eisenstatus zwischen der Baseline und nach zwei Wochen sowie vier Wochen Behandlung
• Veränderung der Katecholamin- (Adrenalin, Noradrenalin und die Metaboliten Metanephrin und Normetanephrin) Steroidhormon-Konzentrationen zwischen der Baseline und nach zwei Wochen sowie vier Wochen Behandlung
Weitere Variablen:
• Nüchternblutzucker (FBG) und HbA1c
• Werte gemessen durch Flash Glucose Monitoring zwischen Screening und Baseline (V1 to V2) und zwischen V3 und dem Studienende (V3 bis V4)
• Unerwünschte Ereignisse, Vitalparameter (Puls, Blutdruck), sicherheitsrelevante Laborparameter
• Veränderung des EPO-Spiegels im Blut zwischen der Baseline und dem Ende der Studie
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Change in physical fitness between baseline and EoT as assessed by spiroergometry (VO2max, heart rate and lactate threshold)
• Change in reticulocyte concentration, hematocrit and red blood cells between baseline and after 2 and 4 weeks of treatment
• Change in hepcidin between baseline and after 2 and 4 weeks of treatment
• Change in iron status between baseline and after 2 and 4 weeks of treatment as measured by Fe, ferritin, transferrin
• Change in catecholamine (adrenalin, noradrenalin, and metabolites metanephrine and normetanephrine) and steroid hormone concentrations between baseline and after 2 and 4 weeks of treatment
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• Veränderung in der körperlichen Leistungsfähigkeit zwischen der Baseline und dem Ende der Behandlung, geprüft durch Spiroergometrie (VO2max, Puls, Lactat-Schwellenwert)
• Veränderung von Reticulocytenkonzentration, Hematokrit und roten Blutkörperchen zwischen der Baseline und nach zwei Wochen sowie vier Wochen Behandlung
• Veränderung des Hepcidinwerts zwischen der Baseline und nach zwei Wochen sowie vier Wochen Behandlung
• Veränderung im Eisenstatus zwischen der Baseline und nach zwei Wochen sowie vier Wochen Behandlung
• Veränderung der Katecholamin- (Adrenalin, Noradrenalin und die Metaboliten Metanephrin und Normetanephrin) Steroidhormon-Konzentrationen zwischen der Baseline und nach zwei Wochen sowie vier Wochen Behandlung
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study as a whole will be the date of clean database |
| Die Studie gilt nach der Datenbankbereinigung als beendet. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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