| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Alzheimer Disease |
| Enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Alzheimer Disease |
| Enfermedad de Alzheimer |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of two doses of ORY-2001 in patients with mild-moderate Alzheimer's Disease |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dos dosis de ORY-2001 en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve-moderada |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To investigate the effect of two doses of ORY-2001 on the clinical domains of Alzheimer´s Disease |
| Investigar el efecto de dos dosis de ORY-2001 en los dominios de la enfermedad de Alzheimer |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women 50-85 years of age
2. Body mass index (BMI) of at least 18.5 kg/m2
3. Probable AD diagnosed according to National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) criteria
4. MMSE score at Screening and Baseline Visits of at least 16 and not greater than 26
5. Evidence of the AD pathophysiological process indicated by decreased levels of amyloid AB and increased levels of total Tau protein or phospho-Tau protein in CSF
6. Ambulatory or ambulatory aided patient (i.e. walker or cane)
7. Outpatient consulting a general practitioner, or a phsychiatrist/neurologist/geriatrician
8. Formal education for more than 6 years
9. Knowledgeable and reliable close relative/caregiver who will accompany the patient to all clinic visits during the study
10. Daily treatment with the same acetylcholinesterase inhibitor (oral donepezil, oral or transdermal patch rivastigmine, or oral galantamine) for at least 6 months prior the Screening Visit and on a stable dose (i.e. the patient’s individual maintenance dose) for at least 4 months prior to the Screening Visit and throughout the Screening Period
11. Stable pharmacological treatment of any other chronic condition for at least one month prior to screening – including anti-inflammatories
12. Fertile male and female must use highly efficient contraception, from the Screening Visit until 30 days after last dose of the IMP, defined as:
a. A method with less than 1% failure rate (e.g. permanent sterilisation, hormone implants, hormone injections, some intrauterine devices, or vasectomised partner)
OR
b. The use of two methods of contraception (e.g. one barrier method [condom, diaphragm or cervical/vault caps] with spermicide and one hormonal contraceptive [e.g. combined oral contraceptives, patch, vaginal ring, injectable and implants])
13. Signed informed consent by patient (or legal representative, if applicable) and a close relative/caregiver prior to the initiation of any study specific procedure
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1. Hombres y mujeres de 50 a 85 años
2. Índice de masa corporal (IMC) de al menos 18,5 kg / m2
3. EA probable diagnosticada según los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos e Ictus y Asociación de la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association [NINCDS-ADRDA])
4. Puntuación del MMSE en las visitas de selección y basal de al menos 16 y no superior a 26
5. Evidencia del proceso fisiopatológico de la EA indicado por disminución de los niveles de amiloide AB y aumento de los niveles de proteína Tau total o proteína Tau fosforilada en el LCR
6. Paciente ambulatorio o ambulatorio con ayuda (es decir, andador o bastón)
7. Paciente de consulta ambulatoria a un médico general, o un psiquiatra / neurólogo / geriatra
8. Educación reglada durante más de 6 años
9. Contar con un familiar/cuidador cercano y fiable que acompañe al paciente a todas las visitas al centro durante el estudio
10. Tratamiento diario con el mismo inhibidor de acetilcolinesterasa (donepezilo oral, rivastigmina oral o parche transdérmico, o galantamina oral) durante al menos 6 meses antes de la visita de selección y con dosis estable (es decir, la dosis de mantenimiento individual del paciente) durante al menos 4 meses antes de la visita de selección y durante el periodo de selección
11. Tratamiento farmacológico estable de cualquier otra enfermedad crónica durante al menos un mes antes de la selección, incluidos los antiinflamatorios
12. Los hombres y mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces, desde la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del MI, definida como:
a. Un método con una tasa de no funcionamiento inferior al 1% (por ejemplo, esterilización permanente, implantes de hormonas, inyecciones de hormonas, algunos dispositivos intrauterinos o pareja con vasectomía)
ó
b. El uso de dos métodos de anticoncepción (por ejemplo, un método de barrera [condón, diafragma o cápsulas cervicales / bóveda] con espermicida y un anticonceptivo hormonal [por ejemplo, anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes])
13. Consentimiento informado firmado por el paciente (o el representante legal, si procede) y un familiar/cuidador cercano antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Failure to perform screening or baseline examinations
2. Hospitalisation or change of concomitant medication 1 month prior to Screening visit or during Screening Period
3. Member or immediate family of the study personnel or subordinate (or immediate family of a subordinate) to any of the study personnel
4. Patient under forced treatment
5. Clinical, laboratory or neuroimaging findings consistent with:
a. Other primary degenerative dementia; for instance, dementia with Lewy bodies, frontotemporal dementia, Huntington’s disease, Jakob-Creutzfeld Disease, Down’s syndrome
b. Other neurodegenerative condition; for instance, Parkinson’s disease, amyotrophic lateral sclerosis
c. Cerebrovascular disease: major infarct, one strategic or more than 2 lacunar infarcts or extensive white matter lesions as described by local radiologist
d. Other central nervous system diseases; for instance, severe head trauma, tumours, subdural hematoma or other space occupying processes
6. A current DSM-V diagnosis of major depression, schizophrenia or bipolar disorder
7. Positive results for tuberculosis, human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C or hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HbsAg]) serology at the Screening Visit
8. Clinically significant, advanced or unstable disease that may interfere with evaluation:
a. Seizures disorders
b. Respiratory insufficiency (partial pressure of oxygen ˂60 mm Hg and partial pressure of carbon dioxide ˃50 mmHg)
c. Hepatic impairment (serum total bilirubin value, serum alanine aminotransferase [ALT], serum aspartate aminotransferase [AST] and gamma-glutamyltransferase [GGT] 1.5 x upper limit of normal [ULN])
d. Renal insufficiency (serum creatinine >2mg/dl)
e. Heart disease (myocardial infarction, unstable angina, heart failure, cardiomyopathy within 6 months before Screening Visit)
f. Hypertension treatment with more than 2 drugs
g. Atrioventricular block (type II / Mobitz II and type III), congenital long QT syndrome, sinus node dysfunction or prolonged QTcB-interval (males >450 msec and females >470 msec)
h. Uncontrolled diabetes (Hb1Ac >7.5)
i. Haematological disorders, especially thrombocytopenia (platelets <75 000/mm3) and neutropenia (neutrophils <1 500/mm3)
j. Malignant tumours within the last 5 years
9. Disability that may prevent the patients from completing all study requirements; for instance, blindness, deafness, severe language difficulty
10. Chronic drug intake of:
a. Acenocoumarol, warfarin or digitoxin
b. Antidepressants (other than selective serotonin reuptake inhibitors [SSRIs] or selective serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors [SSNRIs]), neuroleptics or major sedatives. Note: Patients may be included if treated with a stable dose of SSRIs or SSNRIs antidepressants for at least six months before Screening Visit. As specified in the AChEI treatment Summary of Product Characteristics; precautions should be taken when administering fluoxetine
c. Memantine
d. Systemic anticholinergics
e. Nootropics; for instance, racetams, anphetamines, metylphenidate, levodopa, atomoxetina, preparations containing Gingko biloba or St John′s Wort
f. Centrally active anti-hypertensive drugs (such as clonidine, a-methyldopa, guanidine, guanfacine)
g. Corticosteroids or immunosuppressant
h. Antipsychotics
i. MAO inhibitors
j. No regular intake of medications acting directly on central nervous system that investigator consider relevant to the study
11. Treatment with anti-amyloid beta or anti-Tau protein monoclonal antibodies or other disease modifying strategies within one year prior to the Screening Visit
12. Treatment with an active vaccine targeting amyloid beta or Tau protein
13. Suspected or known drug or alcohol abuse
14. Metallic implants or any other cause precluding the performance of brain MRI
15. Enrolment in another investigational study or intake of investigational drug within the previous 3 months
16. Suicide attempt within the last year or significant risk of suicide (in the opinion of the investigator, defined as a “yes” to suicidal ideation questions 4 or 5, or answering “yes” to suicidal behaviour on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale within the past 12 months)
17. Any condition that in the opinion of the investigator makes the patient unsuitable for inclusion in the study
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1. Incumplir las exploraciones de la visita de selección o basal
2. Hospitalización o cambio de la medicación concomitante 1 mes antes de la visita de selección o durante el período de selección
3. Miembro o familia inmediata del personal de estudio o subordinado (o familia inmediata de un subordinado) a cualquiera de los miembros del personal de estudio
4. Paciente bajo tratamiento forzado
5. Resultados clínicos, analíticos o de neuroimagen compatibles con:
a. Otra demencia degenerativa primaria; por ejemplo, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Creutzfeld-Jakob, síndrome de Down
b. Otras enfermedades neurodegenerativas; por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica
c. Enfermedad cerebrovascular: infarto grave, un infarto estratégico o más de 2 infartos lacunares o lesiones extensas de sustancia blanca según lo descrito por el radiólogo local
d. Otras enfermedades del sistema nervioso central; por ejemplo, traumatismo craneoencefálico grave, tumores, hematoma subdural u otros procesos ocupantes de espacio
6. Un diagnóstico actual según el DSM-V de depresión mayor, esquizofrenia o trastorno bipolar
7. Resultados positivos para tuberculosis, serología de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C o hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg]) en la visita de selección
8. Enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable que puede interferir en la evaluación:
a. Trastornos convulsivos
b. Insuficiencia respiratoria (presión parcial de oxígeno <60 mmHg y presión parcial de dióxido de carbono >50 mmHg)
c. Alteración hepática (valor de bilirrubina total en suero, alanina aminotransferasa [ALT] sérica, aspartato aminotransferasa [AST] sérica y gamma-glutamiltransferasa [GGT] 1,5 x límite superior de la normalidad [LSN])
d. Insuficiencia renal (creatinina sérica >2 mg/dl)
e. Cardiopatía (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía en los 6 meses anteriores a la visita de selección)
f. Tratamiento de la hipertensión con más de 2 fármacos
g. Bloqueo auriculoventricular (tipo II/Mobitz II y tipo III), síndrome de QT largo congénito, disfunción del nódulo sinusal o prolongación del intervalo QTcB (hombres >450 ms y mujeres >470 ms)
h. Diabetes no controlada Hb1Ac >7,5
i. Trastornos hematológicos, especialmente trombocitopenia (plaquetas <75000/mm3) y neutropenia (neutrófilos <1500/mm3)
j. Tumores malignos en los últimos 5 años
9. Discapacidad que puede impedir que los pacientes cumplan todos los requisitos del estudio; por ejemplo, ceguera, sordera, dificultad grave en el lenguaje
10. Administración crónica de:
a. Acenocumarol, warfarina o digitoxina
b. Antidepresivos (que no sean inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-norepinefrina [ISRSN]), neurolépticos o sedantes importantes. Nota: Los pacientes pueden incluirse si reciben tratamiento con una dosis estable de antidepresivos ISRS o ISRSN durante al menos seis meses antes de la visita de selección. Como se especifica en la ficha técnica del tratamiento con ICE, se deben tomar precauciones cuando se administra fluoxetina
c. Memantina
d. Anticolinérgicos sistémicos
e. Nootrópicos; por ejemplo, racetams, anfetaminas, metilfenidato, levodopa, atomoxetina, preparaciones que contienen Gingko biloba o hipérico
f. Fármacos antihipertensores activos a nivel central (como clonidina, a-metildopa, guanidina, guanfacina)
g. Corticoesteroides o inmunosupresores
h. Antipsicóticos
i. Inhibidores de la MAO
j. La administración no habitual de medicamentos que actúan directamente en el sistema nervioso central que el investigador considere relevante para el estudio
11. Tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-amiloide beta o anti-proteína Tau u otras estrategias modificadoras de la enfermedad en el año anterior a la visita de selección.
12. Tratamiento con una vacuna activa dirigida a amiloide beta o proteína Tau.
13. Sospecha o conocimiento de abuso de drogas o alcohol
14. Implantes metálicos o cualquier otra causa que impida la realización de la RM cerebral
15. Inclusión en otro estudio de investigación o toma de fármacos en investigación en los 3 meses anteriores
16. Intento de suicidio durante el último año o riesgo significativo de suicidio (en opinión del investigador, definido como un "sí" a las preguntas 4 o 5 de la ideación suicida o responder "sí" al comportamiento suicida en la escala Columbia de gravedad del suicidio en los anteriores 12 meses).
17. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para su inclusión en el estudio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety
• Number, frequency and severity of Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) up to Week 24 and Week 48
• Number, frequency and severity of Serious TEAEs up to Week 24 and Week 48
• Number and percentage of withdrawn patients due to TEAEs up to Week 24 and Week 48
• Change from baseline to Week 24 and Week 48 in physical examination, vital signs and ECG parameters
• Frequency of physical examination parameters, vital signs and ECG parameters of potential clinical concern throughout the study period
• Change from baseline to Week 24 and Week 48 in clinical laboratory parameters (haematology, including platelets) and clinical chemistry
• Frequency of clinical laboratory parameters (haematology, including platelets, and clinical chemistry) of potential clinical concern throughout the study period
• Use of concomitant medication throughout the study period
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Seguridad
• Número, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AADT) hasta las semanas 24 y 48
• Número, frecuencia e intensidad de los AADT graves hasta las semanas 24 y 48
• Número y porcentaje de pacientes retirados por AADT hasta las semanas 24 y 48
• Cambio desde basal hasta la semana 24 y la semana 48 en la exploración física, las constantes vitales y los parámetros del ECG
• Frecuencia de los parámetros de la exploración física, constantes vitales y parámetros del ECG de posible interés clínico durante todo el período del estudio
• Cambio desde basal hasta la semana 24 y la semana 48 en los parámetros analíticos clínicos (hematología, incluidas las plaquetas) y bioquímica clínica
• Frecuencia de los parámetros analíticos clínicos (hematología, incluidas las plaquetas y bioquímica clínica) de posible interés clínico durante todo el período del estudio
• Uso de medicación concomitante durante todo el período del estudio
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 24 and 48 weeks |
| 24 y 48 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
• Change from Baseline to Week 24 and Week 48 compared to placebo in the Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI)
• Change over time compared to placebo in the CMAI
• Change from Baseline to Week 24 and Week 48 compared to placebo in the Clinician version of the Apathy Evaluation Scale (AES-C)
• Change over time compared to placebo in the AES-C
• Change from Baseline to Week 12, Week 24 and Week 48 compared to placebo in the 14-item Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive
• Change from Baseline to Week 12, Week 24 and Week 48 compared to placebo in the Computerised Cognitive Test battery
• Change from Baseline to Week 24 and Week 48 compared to placebo in the MMSE
• Change from Baseline to Week 24 and Week 48 compared to placebo in the Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes
• Change from Baseline to Week 24 and Week 48 compared to placebo in the Cornell Scale for Depression in Dementia (CSDD)
• Change over time in compared to placebo the CSDD
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Eficacia
• Cambio desde basal hasta la semana 24 y la semana 48 en la escala de agitación Cohen- Mansfield (CMAI) en comparación con placebo
• Cambio a lo largo del tiempo en el CMAI, en comparación con placebo
• Cambio desde basal hasta la semana 24 y la semana 48 en la versión clínica de la escala de evaluación de la apatía (AES-C), en comparación con placebo
• Cambio a lo largo del tiempo en el AES-C, en comparación con placebo
• Cambio desde basal hasta la semana 12, la semana 24 y la semana 48 , en la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer de 14 ítems: cognitiva ADAS-cog14, en comparación con placebo
• Cambio desde basal hasta la semana 12, la semana 24 y la semana 48 en la batería computerizada de pruebas cognitvas, en comparación con placebo
• Cambio desde basal hasta la semana 24 y la semana 48 en el MMSE, comparado con placebo.
• Cambio desde basal hasta la semana 24 y la semana 48 en la escala de calificación de la demencia clínica suma de recuadros, en comparación con placebo
• Cambio desde basal hasta la semana 24 y la semana 48 en la escala de Cornell para la depresión en la demencia (CSDD), en comparación con placebo
• Cambio a lo largo del tiempo en la CSDD, en comparación con placebo
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
12, 24, 48 weeks
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| 12, 24, 48 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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