| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Squamous cell carcinoma treated by primary surgery
Stage III, stage IV (American Joint Committee on Cancer 7th edition)
Oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx
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Carcinome épidermoïde traité par chirurgie
Stade III, stade IV (American Joint Committee on Cancer 7th edition)
Cavité orale, oropharynx, hypopharynx ou larynx
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced and post-operative squamous cell carcinoma of the head and neck |
| Carcinome épidermoïde localement avancé et opéré de la tête et du cou |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of nivolumab + cisplatin-RT relative to SOC cisplatin-RT alone, using the disease-free survival (DFS by investigator imaging assessment) as primary endpoint |
Déterminer l'efficacité du nivolumab + cisplatine-RT par rapport au standard (cisplatine-RT seul), en utilisant
la survie sans maladie (basée sur l’évaluation des imageries par l'investigateur) comme critère d'évaluation
principal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the overall survival (OS), loco-regional control, distant metastases of nivolumab in combination with cisplatin-RT vs SOC cisplatin-RT
- To determine DFS by blinded independent central review imaging
- To evaluate the overall safety and tolerability profile of nivolumab in combination with cisplatin-RT as compared to SOC cisplatin-RT
- To evaluate DFS and OS by PDL-1 expression (using 28-8 assay)
- To evaluate the effect of nivolumab in combination with cisplatin-RT compared to SOC cisplatin-RT on health-related quality of life
- To evaluate candidate immune-related predictive biomarkers of sensitivity or insensitivity to treatment with nivolumab in pre-treatment tumor samples obtained at surgery and in blood (levels of cells, DNA, RNA, or proteins that may be related to antitumor immune response and/or disease
progression) and to explore potential correlations between treatment outcome and the immune landscape. |
- Comparer la SG, le CLR, les métastases à distance entre les 2 bras
- Evaluer la DFS, basée sur la relecture en aveugle des imageries par un comité indépendant
- Evaluer la tolérance globale et le profil de toxicité du nivolumab en combinaison avec le cisplatine-RT comparé au traitement standard cisplatin-RT
- Evaluer la DFS et SG en fonction de l’expression PDL-1
- Evaluer des biomarqueurs prédictifs de sensibilité ou insensibilité au nivolumab liés à l’immunité (sur des échantillons tumoraux avant traitement, sang) et explorer les corrélations potentielles entre les résultats des traitements et l’environnement immunitaire.
- Evaluer les symptômes et l’effet du nivolumab en combinaison avec le cisplatine-RT comparé au traitement standard cisplatine-RT mesuré avec les questionnaires de QdV EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-H&N35
- Evaluer l’impact de l’état de santé global sur la QdV du patient avec le questionnaire EQ-5D-5L
(échelle visuelle analogique) et le « health utility index ». |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age > 18 and < 75 years
2. Performance Status (PS) ECOG 0-1 (Appendix 2)
3. Written informed consent
4. Recording of alcohol consumption and smoking history
5. Histologically proven squamous cell carcinoma of the head and neck from one or more of the following primary sites: oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx
6. Squamous cell carcinoma of the head and neck treated by primary surgery
7. Histopathological classification: pStage III or IV. However, Oropharyngeal Cancer pStage II p16 positive with pT3N1 or pT4N1 and tobacco consumption ≥20 packs/year are eligible. (American Joint Committee on Cancer 8th edition) 38
8. Subject must have complete macroscopic resection.
9. Recovery from the surgical procedure allowing for cisplatin-Radiotherapy
10. Radiotherapy planned to start within 4 to 9 weeks after surgery. However, a maximum of 1 additional week could be considered in case of delay due to healing or logistical problem
11. Patient/tumor carrying a high risk of relapse with one or more following criteria:
- Extra-capsular extension (ECE)
- Multiple peri-neural invasion
- Multiple nodal extension without ECE (≥ 4 nodes)
- Positive margins (R1 or close margin ≤ 1 mm)
R1 is microscopic residual disease and close margin is R0 with a minimum margin ≤ 1 mm in any direction.
12. Adequate tumor specimen from archived or resected tissue available for PD-L1, TILs and immune landscape and other biomarker evaluation
13. For oropharyngeal tumor, known p16 status (by Immunohistochemistry method)
14. Determination of patient ability to receive cisplatin 100 mg/m2 for 3 cycles:
- Creatinine Clearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (measured or calculated by Cockcroft and Gault method) or estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73m2 (determined by CKD-EPI or MDRD method). The highest value should be considered if both are assessed.
- Absolute neutrophil count ≥1 500/mm3, platelets ≥100 000/mm3, haemoglobin ≥ 9 g/dL, aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) less than 2.5 times the upper limit of the normal range (ULN), total bilirubin ≤ 1.5 mg/dL(except Gilbert Syndrom: < 3.0 mg/dL).
- Peripheral neuropathy ≤ grade 1
- No hearing loss (assessed clinically and confirmed by audiogram if doubtful)
- Cardiac function compatible with hyperhydration
- No administration of prophylactic phenytoin
- Patients aged 71-74 years, must be fit according to geriatric evaluation |
1. Age > 18 and < 75 ans
2. Performance Status ECOG 0-1 (PS)
3. Consentement éclairé signé
4. Enregistrement de l’intoxication alcoolique et tabagique
5. Carcinome épidermoïde de la tête et du cou, prouvé histologiquement, provenant d'un ou plusieurs des sites primaires suivants : cavité orale, oropharynx, hypopharynx ou larynx
6. Carcinome épidermoïde de la tête et du cou traité par chirurgie primaire
7. Classification histopathologique (pTNM) : stade III ou IV. Cependant, les cancers oropharynx p16+, pT3N1 ou pT4N1 et une consommation tabagique ≥ 20 paquets/année sont éligibles (AJCC 8e édition)
8. Les patients doivent avoir une résection macroscopique complète
9. Récupération de la procédure chirurgicale permettant le traitement par cisplatine-Radiothérapie
10.Radiothérapie planifiée dans les 4 à 9 semaines après chirurgie. Cependant, un délai supplémentaire d’une semaine maximum pourrait être envisagé en cas de retard dû à la cicatrisation ou à un problème logistique.
11. Patient/tumeur à risque élevé de rechute du fait d’au moins un des critères suivants :
- Rupture extra-capsulaire (ECE)
- Multiple engainements périnerveux
- Multiples ganglions positifs sans rupture capsulaire (≥ 4 ganglions)
- Marges positives (R1 ou close margin ≤ 1 mm)
R1 : Reliquat tumoral microscopique et Close margin : R0 avec une distance minimale (dans toutes les directions) entre le tissu tumoral et le tissu sain ≤ 1mm.
12.Disponibilité d’échantillon de tissu tumoral adéquate pour recherche des expressions PD-L1, TILs et environnement immunitaire
13. Pour les tumeurs de l’oropharynx, statut p16 connu (par méthode Immunohistochimie)
14. Patient capable de recevoir 3 cycles de cisplatine 100 mg/m2 selon les critères suivants :
- Clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 60 mL/min (mesurée par la méthode Cockcroft & Gault) ou un débit de filtration glomérulaire ≥ 60 mL/min/1.73m2 (déterminé par la méthode CKD-EPI ou la méthode MDRD). Si les deux méthodes sont utilisées, seule la valeur la plus haute sera prise en compte.
- Polynucléaires Neutrophiles ≥1 500/mm3,
- Plaquettes ≥100 000/ mm3,
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL,
- SGOT (ASAT) et SGPT (ALAT) < 2,5 limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine totale ≤ 1.5 mg/dL (excepté syndrome de Gilbert : < 3.0mg/dL),
- Neuropathie périphérique ≤ grade 1
- Absence de perte d’audition (évaluation clinique et confirmée par un audiogramme en cas de doutes)
- Fonction cardiaque compatible avec une hyperhydratation
- Pas d’administration concomitante de phénytoïne à visée prophylactique
- Les patients âgés de 71 à 74 ans devront être considérés non fragiles par une évaluation gériatrique |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Nasopharyngeal, paranasal sinuses, nasal cavity tumours or thyroid cancers
2. Squamous cell carcinoma involving cervical neck nodes with unknown primary site
3. Metastatic disease
4. Incomplete macroscopic resection (R2), as stated in the surgical report
5. Known active viral infection (Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B/C) or known history of positive test for HIV, active autoimmune disease and/or active immunodeficiency or ongoing immunosuppressive therapy
6. Active central nervous system disease
7. Interstitial lung disease
8. Active infection
9. Any prior treatment for the current head and neck cancer other than primary surgery. This will include but is not limited to: prior tyrosine kinase inhibitors, any monoclonal antibody, induction chemotherapy, prior RT, or use of any investigational agent
10. Concurrent treatment with any other systemic anti-cancer therapy that is not specified in the protocol
11. Concomitant treatment with any drug on the prohibited medication list such as live vaccines. Live vaccines administered more than 30 days before study entry are permitted
12. History of other malignancy within the last 3 years (exception of in situ carcinoma, thyroid papillary carcinoma, skin carcinomas, localized prostate carcinoma Gleason 6 and in situ breast carcinoma)
13. Pregnant, breastfeeding patients, and female patients of childbearing potential who are unwilling or unable to use 2 highly effective methods of contraception as outlined in the protocol for the duration of the study and for at least 6 months after the last dose of cisplatin and 5 months after the last dose of nivolumab
14. Male patients who are unwilling or unable to use contraception methods for the duration of the study and for at least 6 months after the last dose of cisplatin
15. Severe acute or chronic medical conditions including colitis, pneumonitis, pulmonary fibrosis, laboratory abnormalities or other significant disease which, in the judgment of the investigator, as a result of the medical interview, physical examinations, or screening investigations would make the patient inappropriate for entry into the trial
16. Known hypersensitivity to study drugs
17. Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation
18. Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease:
- Cerebral vascular accident/stroke (< 6 months prior to enrollment) or
- Myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment) or
- unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II) or
- Serious cardiac arrhythmia requiring medication
19. Concurrent enrolment in another clinical trial using an investigational anti-cancer treatment within 28 days prior to the first dose of study treatment
20. Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical (e.g., infectious disease) illness
21. Any psychiatric condition (including active suicidal ideation), or psychological, or familial, or sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule
22. Individuals deprived of liberty or placed under the authority of a tutor.
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1. Tumeur du nasopharynx, des sinus, de la cavité nasale ou cancer de la thyroïde
2. Atteinte ganglionnaire cervicale sans primitif connu
3. Maladie métastatique
4. Résection macroscopique incomplète (R2) mentionnée dans le compte-rendu de la chirurgie
5. Infection virale active (Virus de l’immunodéficience Humaine, Hépatites B/C) ou test positif connu au VIH. Maladie autoimmune active ou immunodéficience active et/ou thérapie immunosuppressive en cours
6. Maladie active du système nerveux central
7. Maladie interstitielle pulmonaire
8. Infection active
9. Traitement antérieur pour le cancer de la tête et du cou autre que la chirurgie primaire. Ceci inclut les traitements suivants : inhibiteurs de la tyrosine kinase, tout anticorps monoclonal, la chimiothérapie d’induction, radiothérapie, ou l’utilisation d’un traitement en cours d’investigation
10. Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux systémique non spécifié dans le protocole
11. Traitement concomitant avec un traitement interdit mentionné dans le protocole tel que les vaccins vivants. Les vaccins vivants administrés plus de 30 jours avant la randomisation sont autorisés
12. Antécédent d’autre cancer dans les 3 dernières années (à l’exception des carcinomes in situ, carcinomes papillaires de la thyroïde, carcinomes cutanés basocellulaires, cancer de la prostate localisé Gleason 6 et les cancers du sein in situ)
13. Femme enceinte, allaitante, et patient(e) en âge de procréer refusant ou ne pouvant utiliser 2 méthodes de contraception efficaces comme définies dans le protocole pendant toute la durée de l’étude et au moins 6 mois après la dernière dose de cisplatine et 5 mois après la dernière dose de nivolumab
14. Homme refusant ou ne pouvant utiliser une méthode de contraception pendant toute la durée de l’étude et au moins 6 mois après la dernière dose de cisplatine
15. Affections sévères aiguës ou chroniques y compris la colite, la pneumonie, la fibrose pulmonaire ou les anomalies biologiques ou autre maladie significative qui pourraient, selon le jugement de l’investigateur à la vue des résultats de l’intérrogatoire médical, de l’examen physique ou des examens du bilan d’inclusion, contre indiquer l’inclusion du patient dans l’étude.
16. Hypersensibilité connue à l’un des traitements de l’étude
17. Antécédent de transplantation d’organe, y compris greffe de cellules souches allogéniques
18. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (i.e., active):
- Accident vasculaire cérébral (< 6 mois de l’inclusion) ou,
- Infarctus du myocarde (< 6 mois de l’inclusion) ou,
- Angor instable ou,
- Insuffisance cardiaque congestive (≥ Classe II de la classification NYHA New York Heart Association)
- Arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement médicamenteux
19. Inclusion dans un autre essai clinique utilisant un traitement à l’étude pour le traitement du cancer dans les 28 jours précédant la première dose de traitement
20. Patients obligatoirement retenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)
21. Toute condition psychiatrique (y compris une tentative ou un comportement suicidaire), psychologique sociale, familiale ou géographique susceptibles de compromettre l’adhésion du patient au protocole et/ou au suivi
22. Patients privés de leur liberté ou placés sous tutelle |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease free survival (DFS by investigator imaging assessments) |
| Survie sans maladie |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| the time between the date of randomization and the date of first loco-regional or distant recurrence or death (of any cause) whichever occurs first. |
| le délai entre la date de la randomisation et la date de la première récidive ou du décès (quelle qu'en soit la cause), selon la première éventualité |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival
- DFS by blinded independent central review
- DFS and OS by PDL-1 status
- Cumulative incidence of locoregional failure, cumulative incidence of distant metastatic failure and cumulative incidence of death without previous progression
- Incidence of second primary malignancy (SCC to a distance >= 3 cm from the tumor bed and that will clearly not be attributable to a relapse or a second cancer arising outside the upper aero digestive track).
- Safety: Adverse events and laboratory abnormalities as graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v5.0). Incidence of delayed toxicity of radiotherapy (e.g. dysphagia, chronic swallowing dysfunctions, speech problems, cervical fibrosis, rate and duration of the use of feeding tubes).
- Correlation between the immune landscape and patients’ outcome
- Patient-Reported Outcomes (PRO): Health related quality of ife (QoL) survey will be assessed by EORTC QLQ-C30, H&N35 and EQ- 5D-5L questionnaires. |
- Survie globale
- DFS, basée sur la relecture en aveugle des imageries par un comité indépendant
- DFS et SG selon le statut PDL-1
- Incidence cumulative de l'échec locorégional, incidence cumulative de la défaillance métastatique à distance et incidence cumulative de la mort sans progression antérieure
- Incidence de deuxième tumeur maligne primaire (SCC à une distance> = 3 cm du lit de la tumeur et qui ne sera clairement pas imputable à une rechute ou à un deuxième cancer survenant en dehors de la voie aéro-digestive supérieure).
- Innocuité: Effets indésirables aigus et anomalies biologiques évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables de l'Institut national du cancer (NCI-CTCAE) v5.0. Incidence d'une toxicité retardée (par exemple dysphagie, dysfonctionnements de déglutition chroniques, problèmes d'élocution, fibrose cervicale, fréquence et durée d'utilisation des tubes d'alimentation)
- Corrélation entre l'environnement immunitaire et les résultats des patients
- Résultats rapportés par les patients: Qualité de vie liée à la santé évaluée par les questionnaires EORTC QLQ-C30, H & N35 et EQ- 5D-5L |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment |
| Pendant le traitement |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Switzerland |
| France |
| Greece |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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