| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| anterior idiopathic scleritis or anterior and posterior idiopathic scleritis |
| sclérite antérieure idiopathique ou antérieure et postérieure |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| anterior idiopathic scleritis or anterior and posterior idiopathic scleritis |
| sclérite antérieure idiopathique ou antérieure et postérieure |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039705 |
| E.1.2 | Term | Scleritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of infliximab/low dose methotrexate versus cyclophosphamide in subjects with anterior refractory idiopathic scleritis at Week 20. |
| Comparer l'efficacité de l'infliximab associé au méthotrexate à faible dose versus le cyclophosphamide chez les sujets atteints de sclérite idiopathique réfractaire antérieure à la semaine 20 (4 semaines post-traitement). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Infliximab/low dose methotrexate versus cyclophosphamide
• To estimate and compare the change in sclera inflammation.
• To evaluate the change in best corrected visual acuity (BCVA).
• To estimate and compare the effect on steroid-sparing.
• To estimate and compare the frequency and time to relapse of scleritis and the characteristics of scleritis at worsening.
• To estimate and compare the quality of life and visual related impairment.
• To estimate and compare the safety. |
Comparaison de l’Infliximab / méthotrexate versus cyclophosphamide sur :
• L’évolution de l'inflammation sclérale.
• La variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC).
• L'effet sur la diminution des corticostéroïdes.
• La fréquence et la durée de rechute de la sclérite et les caractéristiques de son aggravation.
• La qualité de vie et la déficience visuelle.
• La sécurité et la tolérance clinique et biologique de ces deux produits.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Adult patients meeting the following criteria may be included in the study.
1. Written informed consent must be provided prior to the performance of any study specific procedures.
2. Male or female, age ≥ 18 at Screening.
3. Weight 40 – 120 kg (88.2 – 264 lbs) at Screening.
4. Diagnosis of anterior idiopathic scleritis or anterior and posterior idiopathic scleritis at least one eye. Scleritis is classified anatomically as anterior based on the principal location of the inflammation. Clinically, anterior scleritis can be divided into diffuse, nodular or necrotizing types.
5. Active disease: defined as (at least) a 2 in sclera inflammation, according to the grading system defined by Sen for sclera inflammation (gradings from 0 to 4).
6. Refractory disease: At screening, subjects must be receiving oral corticosteroids (>10 mg/day prednisone equivalent and <80 mg/day) and at least one other immunosuppressive (azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetyl, cyclosporine, leflunomide); or be intolerant to such immunosuppressive therapies.
7. Topical corticosteroids and/or NSAIDs are permitted provided the dose regimen has been stable for 2 weeks prior to Screening and remain stable throughout the study. Topical treatment for cycloplegia is permitted.
8. Chest X-ray results (postero-anterior and lateral) within 12 weeks prior to screening, with no evidence of active tuberculosis, active infection or malignancy.
9. For female subjects of child-bearing age, a negative serum pregnancy test.
10. For subjects with reproductive potential, a willingness to use adequate contraceptive measures to prevent the subject or the subject’s partner from becoming pregnant during the study. For women in period of childbearing adequate contraceptive measures include hormonal methods used for two or more cycles prior to Screening and 6 months after the last dose treatment should be used (e.g., oral contraceptive pills, contraceptive patch, or contraceptive vaginal ring), barrier methods (e.g., contraceptive sponge, diaphragm used in conjunction with contraceptive foam or jelly, or condom used in conjunction with contraceptive foam or jelly), intrauterine devices (IUD), sterilization (e.g., tubal ligation or a monogamous relationship with a vasectomized partner), and abstinence. For men who are sexually active with a women in period of childbearing adequate contraceptive measures from screening to 6 months after the last dose treatment should be used (For men: barrier methods (condom used in conjunction with contraceptive foam or jelly), sterilization (vasectomy) and abstinence. For his partner: hormonal methods (e.g., oral contraceptive pills, contraceptive patch, or contraceptive vaginal ring), barrier methods (e.g., contraceptive sponge, diaphragm used in conjunction with contraceptive foam or jelly), intrauterine devices (IUD), sterilization (e.g., tubal ligation)).
11. A negative QuantiFERON®-Tuberculosis (TB) test result or, in the event that their QuantiFERON®-TB test result at Screening is positive, all subjects must agree to complete an INH treatment course of at least 6 months.
12. Affiliated to the French social security system. |
1. Patients majeurs (≥18ans),
2. Ayant reçu une information éclairée et ayant consenti par écrit à leur participation à l’étude,
3. Poids entre 40 et 120 kg au screening.
4. Diagnostic d’une sclérite antérieure idiopathique ou antérieure et postérieure au niveau d’au moins un œil.
5. Maladie active: score ≥ 2 concernant l'inflammation sclérale, selon le système de classement défini par la classification Sen (gradations de 0 à 4)
6. Maladie réfractaire: au screening, les sujets doivent recevoir des corticostéroïdes oraux (> 10 mg / jour d'équivalent de prednisone et < 80 mg / jour) et au moins un autre immunosuppresseur (azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétyl, cyclosporine, léflunomide), ou être intolérants à de telles thérapies immunosuppressives.
7. Les corticostéroïdes topiques et / ou les AINS sont autorisés à condition que la dose soit stable pendant 2 semaines avant le screening et qu’elle reste stable tout au long de l'étude. Le traitement topique cycloplégique est autorisé.
8. La radiographie du thorax (postéro-antérieur et latéral), ou le scanner thoracique réalisé dans les 12 semaines précédant le screening, ne doit pas montrer d’élément en faveur d’une tuberculose active, d'une infection active ou d’un cancer.
9. Pour les femmes en âge de procréer, dosage sanguin des ßHCG négatif.
10. Pour les patients en âge de procréer, utiliser des mesures contraceptives adaptées.
Pour les femmes, les méthodes contraceptives comprennent les méthodes hormonales utilisées pendant deux cycles ou plus avant le screening et 6 mois après la dernière dose de traitement expérimental (pilules contraceptives orales, patchs contraceptifs ou anneau vaginal contraceptif), les méthodes de barrière (préservatif utilisé avec ou sans mousse ou gelée contraceptive, éponge contraceptive, diaphragme utilisé avec de la mousse ou de la gelée contraceptive), les dispositifs intra-utérins (DIU), la stérilisation (par exemple, ligature des trompes ou relation monogame avec un partenaire vasectomisé), et l'abstinence.
Pour les hommes qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer, des mesures contraceptives adéquates du screening et jusqu’à 6 mois après la dernière dose de traitement expérimental doivent être utilisées Celles-ci comprennent les méthodes de barrière (préservatif utilisé avec de la mousse contraceptive ou gelée) et la stérilisation (vasectomie) Pour sa partenaire, les méthodes sont citées ci-dessus.
11. Un résultat négatif du test QuantiFERON®-Tuberculose (TB) ou, si le test est positif au screening, le sujet doit accepter de prendre un traitement d'INH pendant au moins 6 mois.
12. Patient affilié au régime de la sécurité sociale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects will be excluded from the study if they meet any of the following criteria:
1. medical contraindication to administer experimental drugs: Cyclophosphamide (urinary obstruction, bladder inflammation…) or Infliximab (moderate or severe heart failure, classe III /IV classification NYHA…)/low dose Methotrexate (chronic respiratory insufficiency…); and non-experimental drugs (10 % phenylephrine instillation, prednisone, paracetamol, polaramine, folic acid and uromitexan)
2. Infectious scleritis, posterior idiopathic scleritis or scleritis related to systemic diseases (i.e. granulomatosis with polyangiitis, rheumatoid arthritis, lupus, relapsing chondritis, etc.)
3. Active tuberculosis or history of untreated tuberculosis
4. Known positive syphilis serology, HIV antibody, hepatitis B surface antigen or anti-nucleocapsid antibody of hepatitis B virus, and/or hepatitis C antibody.
5. History of malignancy within 5 years prior to Screening other than carcinoma in situ of the cervix or adequately treated, non-metastatic squamous or basal cell carcinoma of the skin.
6. History of severe allergic or anaphylactic reactions to monoclonal antibodies. Hypersensitivity known to cyclophosphamide, to infliximab, to other murine proteins, to methotrexate or to any of the excipients.
7. Infectious disease:
a. Fever or infection requiring treatment with antibiotics within 3 weeks prior to Screening or between Screening and Day 0.
b. History of recurrent infection or predisposition to infection.
8. Known immunodeficiency
9. History of multiple sclerosis and/or demyelinating disorder
10. Laboratory values assessed during Screening:
a. Hemoglobin <8.5 g/dL
b. WBC <3.0 x 103/mm3
c. Platelet count <100 x 103/mm3
d. Glomerular filtration rates (GFR) <30 ml/min.
e. AST/ALT >1.5 x upper limit of normal (ULN)
f. Absolute Neutrophil Count <2.0 x 103/mm3
g. Absolute Lymphocyte Count <0.5 x 103/mm3
11. Use of the following systemic treatments during the specified periods:
a. Any other previous systemic biological therapy, including anti-TNF
b. Treatment with any systemic alkylating agents within 12 months prior to Screening or between Screening and Day 0 (e.g., cyclophosphamide, chlorambucil)
c. Any live (attenuated) vaccine within 3 months prior to Screening or between Screening and Day 0; recombinant or killed virus vaccines are permitted. Live seasonal flu and H1N1 vaccines are permitted ≥2 weeks prior to Screening.
12. Participation to another interventional research.
13. Inability to understand information concerning the protocol.
14. Pregnant or lactating women.
15. Patient under guardianship |
1. Contre-indication médicale à l’administration des traitements expérimentaux : cyclophosphamide (obstruction urinaire, inflammation de la vessie…), Infliximab (insuffisance cardiaque modérée ou sévère, classe III/IV de la classification NYHA…) et les faibles doses de Méthotrexate (insuffisance respiratoire chronique…) et celle des non expérimentaux (instillation de phenylphrine 10%, prednisone, paracetamol, polaramine, acide folique et uromitexan)
2. Patient présentant une sclérite idiopathique postérieure ou une sclérite infectieuse ou une sclérite liée à une maladie systémique (Granulomatose avec polyangéite, polyarthrite rhumatoïde, lupus, polychondrite atrophiante).
3. Tuberculose active ou antécédent de tuberculose non traitée.
4. Sérologie syphilitique positive connue, séropositivité pour le VIH, séropositivité pour un des marqueurs d’infection au VHB présence d’antigène HBs ou anticorps anti-HBc et séropositivité pour le VHC marqué par la présence du génome du VHC.
5. Antécédents de cancer dans les 5 ans précédant le screening ou cancer actif autre que le cancer du col de l’utérus, ou un carcinome basocellulaire.
6. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps monoclonaux. Hypersensibilité connue au cyclophosphamide, à l’infliximab, aux autres protéines murines, au méthotréxate ou autres excipients
7. Maladie infectieuse:
• fièvre ou infection nécessitant un traitement avec des antibiotiques dans les 3 semaines précédant le screening ou entre le screening et le J0.
• antécédents d’infection récurrente ou prédisposition aux infections.
8. Immunodéficience connue.
9. Antécédents de sclérose en plaque et / ou de pathologies démyélinisantes
10. Biologie au screening
• Hémoglobine <8,5 g / dL
• Leucocytes <3,0 x103 / mm3
• plaquettes <100 x 103 / mm3
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) <30 ml / min.
• AST / ALT > 1,5 x limite supérieure de la normale
• neutrophiles <2,0 x 103 / mm3
• lymphocytes <0,5 x 103 / mm3
11. Utilisation des traitements suivants :
• Toute autre thérapie biologique systémique antérieure, y compris l'anti-TNF
• Traitement avec des agents alkylants systémiques dans les 12 mois précédant le screening ou entre le screening et le J0 (par exemple cyclophosphamide, chlorambucil)
• Tous les vaccins vivants (atténués) dans les 3 mois précédant le screening ou entre le screening et le J0; Les vaccins recombinants ou tués sont autorisés. Les vaccins contre la grippe saisonnière, vaccins contre la grippe H1N1 sont autorisés si réalisés au moins 2 semaines avant le screening.
12. Participation en cours à une autre recherche interventionnelle.
13. Incapacité à comprendre le protocole.
14. Femme enceinte ou allaitante.
15. Patient sous tutelle ou curatelle. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The percentage of patients with resolution (score=0) of the sclera inflammation and with a prednisone dose lower or equal to 0.1 mg/kg/day at Week 20.
Scleritis will be graded and scored according to the grading system defined by Sen for sclera inflammation (grading from 0 to 4): these findings will be documented by photography for central review. |
Pourcentage de patients ayant une résolution (score = 0, selon la classification Sen) de l'inflammation sclérale et avec une dose de prednisone inférieure ou égale à 0,1 mg / kg / jour à la semaine 20.
L’atteinte oculaire sera documentée par une série de photographies. La relecture des photographies se fera en aveugle du traitement à la fin de l’étude par un comité d’ophtalmologue référent pour cette étude. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percentage of patients with a decrease of at least 2 in sclera inflammation according to Sen and al gradation at week 20 and with a prednisone dose equal or lower to 0.1 mg/kg/day
• Mean change in sclera inflammation from baseline to Week 20.
• Mean change in Best corrected visual acuity (ETDRS letter score) from baseline to W20.
• Time to response onset (total resolution in sclera inflammation).
• Measures of corticosteroid-sparing (e.g., percentage meeting targets [<0.1 mg/kg/day prednisone], mean change, mean dose at week 20, and cumulative dose).
• Frequency and time to relapse of scleritis and the characteristics of scleritis at worsening.
• Mean change in quality of life (assessed with the 36-Item Short Form Health Survey (SF-36)) and vision-related quality of life (assessed with the National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25 (NEI VFQ-25) from baseline to W16 and W26.
• Safety and tolerability of treatments as assessed by the frequency and severity of adverse clinical events for infliximab and cyclophosphamide, from baseline to week 20 in patients with RIS.
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• Pourcentage de patients avec une réduction supérieure ou égale à 2 (selon la classification Sen) concernant l'inflammation sclérale avec une dose de prednisone inférieure ou égale à 0,1 mg / kg / jour à la semaine 20.
• Evolution de l'inflammation sclérale par rapport à J0 à la semaine 20.
• Temps d'apparition de la réponse (résolution totale de l'inflammation sclérale).
• Variation moyenne de la MAVC (échelle ETDRS) par rapport à J0 à la semaine 20.
• Evaluation de la diminution des corticostéroïdes (Pourcentage de patients ayant atteint la cible [<0,1 mg / kg / jour de prednisone], dose moyenne, dose cumulative) à la semaine 20.
• Fréquence et délai avant la rechute de la sclérite et les caractéristiques de l'aggravation de la sclérite.
• Evaluation de la qualité de vie à l’aide du questionnaire SF-36 et de la qualité de vie liée à la vision avec le questionnaire NEI VFQ-25 à la semaine 16 et 26.
• Sécurité et tolérance des traitements, évalués par la fréquence et la gravité des événements indésirables liés à l’infliximab et la cyclophosphamide.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 16 , 20, 26 |
| Semaines 16, 20, 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Life quality |
| Qualité de vie |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLP |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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