E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Osteogenesis imperfecta (OI) is a group of genetic skeletal disorders characterized by increased bone fragility, low bone mass , and increased bone turnover contributing to osteoporosis, fractures, and other conditions. OI is the most common form of primary osteoporosis in children with an estimated incidence of 1 per 25,000 live births. |
Η ατελής οστεογένεση (ΑΟ) είναι μία κατηγορία γενετικών σκελετικών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από αυξημένη ευθραυστότητα οστών, χαμηλή οστική μάζα και αυξημένη οστική εναλλαγή, οι οποίες συμβάλλουν στην εμφάνιση οστεοπόρωσης, καταγμάτων και άλλων παθήσεων. Η ΑΟ είναι η συχνότερη μορφή πρωτοπαθούς οστεοπόρωσης στα παιδιά, με εκτιμώμενη επίπτωση 1 ανά 25.000 γεννήσεις ζώντων νεογνών. |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Osteogenesis Imperfecta (Brittle bone disease) |
Ατελής οστεογένεση (ασθένεια εύθραυστων οστών) |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10031243 |
E.1.2 | Term | Osteogenesis imperfecta |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the pharmacokinetics (PK) profile following multiple SC doses of romosozumab in children and adolescents with OI |
Η αξιολόγηση του προφίλ φαρμακοκινητικής (ΦΚ) μετά από πολλαπλές SC δόσεις της ρομοσοζουμάμπης σε παιδιά και εφήβους με ΑΟ |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity profile following multiple SC doses of romosozumab in children and adolescents with OI
To evaluate the pharmacodynamic (PD) profile following multiple SC doses of romosozumab in children and adolescents with OI |
Η αξιολόγηση του προφίλ ασφάλειας, ανεκτικότητας και ανοσογονικότητας μετά από πολλαπλές SC δόσεις της ρομοσοζουμάμπης σε παιδιά και εφήβους με ΑΟ • Η αξιολόγηση του προφίλ φαρμακοδυναμικής (ΦΔ) μετά από πολλαπλές SC δόσεις της ρομοσοζουμάμπης σε παιδιά και εφήβους με ΑΟ
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject's legally acceptable representative has provided informed consent and the subject has provided written assent based on local regulations and/or guidelines prior to initiation of any study-specific activities/procedures Ambulatory male or female children 5 to less than 12 years of age (cohorts 2,4, and 6) or adolescents 12 to less than 18 years of age (cohorts 1, 3 and 5) upon entry into screening Clinical diagnosis of OI defined as a clinical history consistent with type I-IV OI as determined by presence of expected phenotype (eg, facial shape, voice, blue sclera, dentinogenesis imperfecta, typical radiographic features, fracture pattern) and lack of additional features unrelated to type I-IV OI (eg, blindness, mental retardation, neuropathy, craniosynostosis, premature exfoliation of deciduous teeth) • If familial, also must be autosomal dominant |
Ο νόμιμος εκπρόσωπος του ασθενούς έχει παράσχει συναίνεση μετά από ενημέρωση και ο ασθενής έχει παράσχει έγγραφη συναίνεση με βάση τους τοπικούς κανονισμούς ή/και τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν από την έναρξη οποιασδήποτε δραστηριότητας/ διαδικασίας της δοκιμής 4.1.2 Περιπατητικά αγόρια ή περιπατητικά κορίτσια ηλικίας 5 έως κάτω των 12 ετών (ομάδες 2, 4 και 6) ή έφηβοι ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών (ομάδες 1, 3 και 5) κατά την είσοδο στην περίοδο αρχικής εκτίμησης 4.1.3 Κλινική διάγνωση ΑΟ, η οποία ορίζεται ως κλινικό ιστορικό που συνάδει με ΑΟ τύπου I-IV όπως προσδιορίζεται από την παρουσία του αναμενόμενου φαινότυπου (π.χ. σχήμα προσώπου, φωνή, κυανός σκληρός χιτώνας, ατελής οδοντινογένεση, τυπικά ακτινολογικά χαρακτηριστικά, μοτίβο καταγμάτων) και από την έλλειψη επιπρόσθετων χαρακτηριστικών μη σχετιζόμενων με την ΑΟ τύπου I-IV (π.χ. τύφλωση, νοητική υστέρηση, νευροπάθεια, κρανιοσυνοστέωση, πρόωρη απολέπιση νεογιλών οδόντων) 4.1.4 Εάν πρόκειται για οικογενή νόσο, θα πρέπει επίσης να είναι αυτοσωματική επικρατούσα
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
History of an electrophoresis pattern inconsistent with type I to type IV OI History of known mutation in a gene other than collagen type I alpha/collagen type I alpha 2 (COL1AI/COL1A2) causing OI or other metabolic bone disease History of congenital dislocation of the radial head, interosseous membrane calcification, or exuberant callus formation History of osteomalacia or rickets Body weight less than 10 kg or greater than 90 kg History of other bone diseases that affect bone metabolism (eg, osteoporosis pseudoglioma syndrome, idiopathic juvenile osteoporosis, osteopetrosis, hypophosphatasia) History of Kawasaki disease, rheumatic myocarditis, ischemic cardiomyopathy, inherited cardiomyopathies, valvular heart disease, nephrotic syndrome, familial hypercholesterolemia, stroke, or any thromboembolic disorder Evidence of untreated or unhealed oral cavities or oral infections Unhealed or planned invasive dental or tooth procedure; removal of baby teeth is acceptable and not considered an invasive dental procedure Unhealed fracture as defined by orthopedic opinion Osteotomy, rodding surgery or spinal fusion surgery within 5 months prior to screening, or not yet healed per orthopedic surgeon Any planned major surgery, including skeletal surgery (eg, rodding surgery, spinal surgery) within the next 6 months from Day 1 that would interfere with study procedures or would require missing of any IP Symptoms associated with skull abnormalities such as basilar invagination, basilar impression or Chiari malformation (headache induced by coughing or straining for stool, or parasthesia or weakness) History of malabsorption (in children with serum albumin < lower limit normal [LLN]), malabsorption should be clinically ruled out by the investigator to confirm eligibility) History of long QT syndrome History of malignancy History of any solid organ or bone marrow transplant Positive blood screen for hepatitis B surface antigen (HbsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb), or hepatitis C antibody (HepCAb), human immunodeficiency virus (HIV) -1 or -2 antibody History of hyper- or hypothyroidism, unless subject is on stable therapy > 6 months and has supporting laboratory documentation within 6 months prior to or at screening indicating normal serum thyroidstimulating hormone [TSH] value Evidence of any of the following: Current hyper- or hypoparathyroidism (parathyroid hormone outside the normal range) Renal disease: Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 mL/min/1.73 m2 (calculated by the bedside Schwartz equation at screening) eGFR (mL/min/1.73 m2)= 0.413 X (height/serum creatinine) (Height is in centimeters, and serum creatinine is in mg/dL) Current hypocalcemia (albumin-adjusted serum calcium < LLN of the laboratory's reference range) or hypercalcemia (albumin-adjusted serum calcium > ULN of the laboratory's reference range) at the time of screening. Serum calcium levels may be retested once in case of an elevated serum calcium level within 1.1 x ULN of the laboratory's reference range. Serum phosphorous < LLN Vitamin D insufficiency, defined as 25OHD levels < 20 ng/mL; vitamin D repletion will be allowed and subjects may be retested. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) > 1.5 x upper limit of normal (ULN) Total bilirubin (TBL) > 1.5 x ULN (subjects with Gilbert syndrome are eligible) Prior treatment with: romosozumab or other anti-sclerostin antibody fluoride or strontium for bone disease parathyroid hormone (PTH) or PTH derivatives within 12 months prior to screening Denosumab within 12 months prior to first dose of romosozumab zoledronic acid within 6 months prior to first dose of romosozumab oral bisphosphonates or intravenous bisphosphonates other than zoledronic acid if the first dose of romosozumab would be before their next scheduled bisphosphonate dose would have been given Subject unwilling to stop IV or oral bisphosphonate prior to the first dose of IP Administration of any of the following treatment within 3 months prior to screening: Systemic glucocorticoids (≥ 5.0 mg prednisone equivalent/day for more than 10 days) within 3 months prior to screening. Topical and inhaled glucocorticoids will be allowed Growth hormone (subjects on stable dose of growth hormone for at least 3 months prior to screening will be allowed) Calcitonin Other bone active drugs including anticonvulsants (except gabapentin and benzodiazepines) and heparin Chronic systemic ketoconazole, androgens (except subjects who have received testosterone therapy for physiologic replacement in the setting of documented hormonal deficiency), adrenocorticotropic hormone (ACTH), cinacalcet, aluminum, lithium, protease inhibitors, gonadotropin-releasing hormone agonists |
.2.1 Ιστορικό μοτίβου ηλεκτροφόρησης που συνάδει με ΑΟ τύπου I έως τύπου IV 4.2.1 Ιστορικό γνωστής μετάλλαξης σε γονίδιο εκτός από κολλαγόνο τύπου Ι άλφα / κολλαγόνο τύπου Ι άλφα 2 (COL1AI/COL1A2), η οποία προκαλεί ΑΟ ή άλλη μεταβολική νόσο των οστών 4.2.2 Ιστορικό συγγενούς εξάρθρωσης της κερκιδικής κεφαλής, επιμετάλλωσης του μεσόστεου υμένα ή σχηματισμού υπερτροφικού πώρου 4.2.3 Ιστορικό οστεομαλακίας ή ραχίτιδας 4.2.4 Σωματικό βάρος κάτω των 10 kg ή άνω των 90 kg 4.2.5 Ιστορικό άλλων οστικών νοσημάτων που επηρεάζουν τον οστικό μεταβολισμό (π.χ. σύνδρομο οστεοπόρωσης-ψευδογλοιώματος, ιδιοπαθής νεανική οστεοπόρωση, οστεοπέτρωση, υποφωσφατασία) 4.2.6 Ιστορικό νόσου Kawasaki, ρευματικής μυοκαρδίτιδας, ισχαιμικής μυοκαρδιοπάθειας, κληρονομικών μυοκαρδιοπαθειών, βαλβιδοπάθειας, νεφρωσικού συνδρόμου, οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή οποιασδήποτε θρομβοεμβολικής διαταραχής 4.2.7 Ενδείξεις οδοντικής τερηδόνας ή στοματικών λοιμώξεων που δεν έχουν αντιμετωπιστεί θεραπευτικά ή δεν έχουν επουλωθεί 4.2.8 Απουσία επούλωσης μετά από επεμβατική οδοντιατρική διαδικασία, ή προγραμματισμένη επεμβατική οδοντιατρική διαδικασία. Η αφαίρεση βρεφικών οδόντων είναι αποδεκτή και δεν θεωρείται επεμβατική οδοντιατρική διαδικασία. 4.2.9 Μη επουλωμένο κάταγμα, όπως ορίζεται σύμφωνα με τη γνωμοδότηση του ορθοπεδικού 4.2.10 Οστεοτομία, χειρουργική επέμβαση με ενδομυελικές ράβδους (rodding) ή σπονδυλοδεσία εντός 5 μηνών πριν από την αρχική εκτίμηση ή απουσία επούλωσης σύμφωνα με τον χειρουργό ορθοπεδικό 4.2.11 Οποιαδήποτε προγραμματισμένη μείζων χειρουργική επέμβαση, συμπεριλαμβανομένης σκελετικής χειρουργικής επέμβασης (π.χ. χειρουργική επέμβαση με ενδομυελικές ράβδους, χειρουργική επέμβαση στη σπονδυλική στήλη) εντός των επόμενων 6 μηνών από την Ημέρα 1, η οποία θα επηρέαζε τις διαδικασίες της δοκιμής ή δεν θα επέτρεπε τη λήψη οποιουδήποτε IP 4.2.12 Συμπτώματα που σχετίζονται με κρανιακές ανωμαλίες, όπως πλατυβασία, επιπέδωση της βάσης του κρανίου, δυσπλασία Chiari (κεφαλαλγία που προκαλείται από βήχα ή από τανυσμό κατά την προσπάθεια κένωσης, ή παραισθησία ή αδυναμία) 4.2.13 Ιστορικό δυσαπορρόφησης (σε παιδιά με λευκωματίνη ορού < κάτω όριο του φυσιολογικού εύρους [LLN]), η δυσαπορρόφηση θα πρέπει να αποκλείεται κλινικά από τον ερευνητή για να επιβεβαιώνεται η καταλληλότητα)
Παρακαλούμε για τα υπόλοιπα κριτήρια όπως ανατρέξετε στο Πρωτόκολλο λόγω ελλειψης χώρου
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Romosozumab serum PK parameters: maximum-observed concentration (Cmax), time to Cmax (tmax), area under the curve (AUC) and terminal half life (t1/2) |
Παράμετροι ΦΚ της ρομοσοζουμάμπης στον ορό: μέγιστη παρατηρηθείσα συγκέντρωση (Cmax), χρόνος έως τη Cmax (tmax), εμβαδό κάτω από την καμπύλη (AUC) και χρόνος ημίσειας ζωής τελικής απέκκρισης (t1/2) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Investigational product will be dosed on study days 1, 29 and 57 after completion of all pre-dose procedures. Safety assessments, including blood samples for anti-romosozumab antibodies, PK and PD measurements and time points are defined in the Schedule of Assessments as per the Protocol. |
Το υπό έρευνα προϊόν θα χορηγείται τις ημέρες 1, 29 και 57 της δοκιμής μετά την ολοκλήρωση όλων των διαδικασιών διεξάγονται πριν από τη χορήγηση της δόσης. Οι αξιολογήσεις ασφαλείας, συμπεριλαμβανομένων των δειγμάτων αίματος για ανίχνευση αντισωμάτων κατά της ρομοσοζουμάμπης, οι μετρήσεις ΦΚ και ΦΔ και τα χρονικά σημεία διεξαγωγής τους ορίζονται στο Χρονοδιάγραμμα της Δοκιμής |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Treatment-emergent adverse events, including events of injection site reactions and changes in cranial nerve function.Vital signs, electrocardiograms, physical examinations, and safety laboratory tests, including serum calcium • Incidence of anti-romosozumab antibodies • Bone turnover markers including serum P1NP and serum CTX measurements. • Lumbar spine BMD, bone mineral content (BMC), bone area, and BMD Z-score as assessed by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) |
• Εμφανιζόμενα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ανεπιθύμητα συμβάντα, συμπεριλαμβανομένων των συμβάντων αντιδράσεων στη θέση της ένεσης και των μεταβολών της λειτουργίας του κρανιακού νεύρου. Ζωτικά σημεία, ηλεκτροκαρδιογραφήματα, φυσικές εξετάσεις και εργαστηριακές εξετάσεις ασφαλείας, συμπεριλαμβανομένων των μετρήσεων των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου • Επίπτωση αντισωμάτων κατά της ρομοσοζουμάμπης • Δείκτες οστικής εναλλαγής, συμπεριλαμβανομένων των μετρήσεων του P1NP ορού και του CTX ορού • BMD οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης, περιεκτικότητα των οστών σε ανόργανα άλατα (BMC), οστική επιφάνεια και BMD Z-score, όπως αξιολογούνται μέσω απορροφησιομετρίας ακτίνων Χ διπλής ενέργειας (DXA)
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Investigational product will be dosed on study days 1, 29 and 57 after completion of all pre-dose procedures. Safety assessments, including blood samples for anti-romosozumab antibodies, PK and PD measurements and time points are defined in the Schedule of Assessments as per the Protocol. |
Το υπό έρευνα προϊόν θα χορηγείται τις ημέρες 1, 29 και 57 της δοκιμής μετά την ολοκλήρωση όλων των διαδικασιών διεξάγονται πριν από τη χορήγηση της δόσης. Οι αξιολογήσεις ασφαλείας, συμπεριλαμβανομένων των δειγμάτων αίματος για ανίχνευση αντισωμάτων κατά της ρομοσοζουμάμπης, οι μετρήσεις ΦΚ και ΦΔ και τα χρονικά σημεία διεξαγωγής τους ορίζονται στο Χρονοδιάγραμμα της Δοκιμής |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Turkey |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Spain |
Greece |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Defined as the date when the last subject is assessed or receives an intervention for evaluation in the study (ie, last subject last visit), following any additional parts in the study (eg, long-term follow-up), as applicable |
Η ημερομηνία ολοκλήρωσης της δοκιμής ορίζεται ως η ημερομηνία κατά την οποία ο τελευταίος ασθενής υποβάλλεται σε αξιολόγηση ή παρέμβαση για λόγους αξιολόγησης στο πλαίσιο της δοκιμής (δηλ. τελευταία επίσκεψη τελευταίου ασθενούς), μετά από οποιοδήποτε επιπρόσθετο μέρος της δοκιμής (π.χ. μακροχρόνια παρακολούθηση), όπου έχει εφαρμογή |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |