| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hepatic transplant |
| Trasplante hepático |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| People that have undergone an hepatic transplant |
| Personas a las que se les haya trasplantado el hígado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate in a prospective manner whether or not withdrawal or minimisation of immunosuppression in subjects following hepatic transplant affects the clinical evolution of these subjects (cardiovascular complications, chronic renal insufficiency stage 4, neoplasia de novo or death) |
| Evaluar de forma prospectiva si la suspensión o la minimización de la inmunosupresión en receptores de trasplante hepático influye sobre su evolución clínica en un objetivo combinado (complicación cardiovascular, insuficiencia renal crónica estadio 4, neoplasia de novo o muerte). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-evaluate the incidence of rejection / tolerance after immunosuppression withdrawal
- Evaluate whether the suspension or minimization of immunosuppression influences the development of each of the components of the combined objective listed as main objective.
- Evaluate the impact on renal function and cardiovascular risk factors.
-Evaluate survival after 1,3 and 5 years
-Understand the evolution of immunological parameters involved in the process of tolerance during the withdrawal of the Immunosuppression, and the correlation with immunosupresant concentration in blood.
-To assess the predictive capacity of the lymphocyte stimulation index in the development of tolerance
-To study gene expression of miRNAs, FOXP3 methylation and tissue Foxp3 expression.
-Determine the diagnostic accuracy of these biomarkers of tolerance when predicting the result of withdrawal of medication. |
Evaluar incidencia de rechazo/tolerancia en retirada de inmunosupresión
- Evaluar si la suspensión o la minimización de la inmunosupresión influye sobre el desarrollo de cada uno de los componentes del objetivo combinado mencionado en el objetivo principal.
- Evaluar la repercusión sobre la función renal y factores de riesgo cardiovascular.
-Evaluar la supervivencia al año, 3 años y 5 años.
-Conocer la evolución de parámetros inmunológicos implicados en el proceso de tolerancia durante la retirada de la IS, y la correlación respecto a la concentración de IS en sangre.
-Valorar capacidad predictiva del índice de estimulación linfocitaria en desarrollo de tolerancia
-Estudiar la expresión génica de miRNAs, metilación de FOXP3 y expresión de Foxp3 tisular.
-Determinar la precisión diagnóstica de estos biomarcadores de tolerancia a la hora de predecir el resultado de la retirada de la medicación. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- To be 18 years of age or older
-liver transplant recipient three years ago or earlier
-To be in immunosuppressive therapy including cyclosporine, tacrolimus, MMF, steroids or Everolimus.
-Have a normal liver function in the last year (defined as normality of transaminases and alkaline phosphatase in all laboratory tests carried out during the past year); and. Not having suffered acute rejection in the last year and not to suffer currently from chronic rejection;
- Any indication of liver transplantation, except for those of autoimmune etiopathogenesis (primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis) or those transplanted for diseases of viral etiology with active viral replication
-Patients who offer sufficient guarantees of adherence to the protocol
-Patients who give written informed consent to participate in the study
-Patients with liver transplant without minimization of IS: those who are being treated with Cyclosporine are with cyclosporinemia levels greater than 50 ng / ml; those patients who are being treated with Tacrolimus are with blood tacrolimus levels higher than 5 ng / ml
-Patients with liver transplantation and minimization of IS: those who receive immunosuppression without calcineurin inhibitors, those who are being treated with Cyclosporine have levels of cyclosporinemia equal to or less than 50 ng / ml or patients who under treatment with Tacrolimus have levels of tacrolimus in blood equal to or less than 5 ng / ml |
-Edad mayor de 18 años
-Haber sido trasplantado de higado hace más de tres años
-Tratamiento con inmunosupresión que incluya ciclosporina, tacrolimus, MMF, esteroides o Everolimus.
-Tener una función hepática normal en el último año (definida como normalidad de transaminasas y fosfatasa alcalina en todos los controles de laboratorio realizados a lo largo del último año)
-No haber sufrido rechazo agudo en el último año y no tener rechazo crónico
-Cualquier indicación de trasplante hepático, salvo aquellas que sean de etiopatogenia autoinmune (cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune y colangitis esclerosante primaria) o los trasplantados por enfermedades de etiología viral con replicación viral activa
-Pacientes que ofrezcan garantías suficientes de adhesión al protocol
-Pacientes que otorguen su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
-Pacientes con trasplante hepático sin minimización de IS : aquellos que estando en tratamiento con Ciclosporina estén con niveles de ciclosporinemia superiores a 50 ng/ml; aquellos pacientes que estando en tratamiento con Tacrolimus estén con niveles de tacrolimus en sangre superiores a 5 ng/ml
-Pacientes con trasplante hepático y minimización de IS: aquellos que reciban inmunosupresión sin inhibidores de calcineurina, los que estando en tratamiento con Ciclosporina tengan niveles de ciclosporinemia iguales o inferiores a 50 ng/ml o los pacientes que bajo tratamiento con Tacrolimus tengan niveles de tacrolimus en sangre iguales o inferiores a 5 ng/ml |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Trasplante de otro órgano no hepático
-Trasplante hepático por una enfermedad de etiopatogenia autoinmune (cirrosis biliar primaria, Colangitis esclerosante primaria o hepatitis autoinmune);
-Pacientes con retrasplante hepático
-Infección activa por el virus de la hepatitis C o por el virus de la hepatitis B
-Pacientes con rechazo crónico, o rechazo agudo en el último año
-Incapacidad de comprender el consentimiento informado
-biopsia hepática con inflamación portal o lobulillar significativa
-Pacientes con enfermedad reumática / autoinmune por la que requieran tratamiento inmunosupresor de forma mantenida. |
- Transplantation of another non-hepatic organ
-hepatic transplantation due to a disease of autoimmune etiopathogenesis (primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis or autoimmune hepatitis);
-Patients with liver retransplantation;
-Active infection with hepatitis C virus or hepatitis B virus
-Patients with chronic rejection, or acute rejection in the last year
-Incapacity to understand informed consent
-hepatic biopsy with significant portal or lobular inflammation
-Patients with rheumatic / autoimmune disease for which they require immunosuppressive treatment in a sustained manner. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Liver function: total proteins, albumin, bilirubin, GOT, GPT, Alkaline phosphatase, Gamma-GT, Quick index. Levels of immunosuppressants (Cyclosporinemia, tacrolimus levels). Basic hematological parameters: Hemoglobin, hematocrit, platelets and leukocytes.
These markers will be analyzed monthly during the entire study, every 3 months for the following 6 months and every year thereafter up to 5 years and when clinically considered appropriate the following parameters: Every 3 months the following parameters:
Metabolic parameters: glucose, uric acid, triglycerides, cholesterol, HDL-cholesterol and LDL-cholesterol; Parameters of renal function: creatinine, urea, glomerular filtration rate (MDRD), creatinine clearance; Weight, height, blood pressure, number of antihypertensive drugs, dyslipidemia, diabetes, cardiovascular complications (Angina, arrhythmias, AMI, I. Cardiac, vascular thromboembolism, peripheral artery disease), de novo neoplasms, degree of renal dysfunction G0-G5 (Document of The Spanish Society of Nephrology on the KDIGO guidelines for the evaluation and treatment of chronic kidney disease, Nefrologia 2014; 34 (3): 302-16)
Baseline biopsy will be performed before starting the study in all study groups (control, minimization and withdrawal of IS and at 18 months.) To confirm the absence of rejection, the groups submitted to reduction / interruption of immunosuppression (A1, A2 and B1) will perform a liver biopsy 6 months after finalizing the changes in the SI (6 months after stopping the SI in groups A1 and B1 and 12 months after reaching the minimization of the SI in group A2). control (A3 and B2) a new biopsy will be performed 18 months after the start of the study protocol |
Se analizarán de forma mensual durante todo el estudio, cada 3 meses durante los siguientes 6 meses y cada año en adelante hasta 5 años y cuando clínicamente se considere oportuno los siguientes parámetros: Función hepática: proteinas totales, albúmina, bilirrubina, GOT, GPT, Fosfatasa alcalina, Gamma-GT, índice de Quick. Niveles de inmunosupresores (Ciclosporinemia, niveles de tacrolimus). Parámetros hematológicos básicos: Hemoglobina, hematocrito, plaquetas y leucocitos.
Cada 3 meses los siguientes parámetros:
Parámetros metabólicos: glucosa, ácido úrico, triglicéridos, colesterol, colesterol-HDL y colesterol-LDL; Parámetros de función renal: creatinina, urea, filtrado glomerular (MDRD), aclaramiento de creatinina; Peso, talla, tensión arterial, número de fármacos antihipertensivos, dislipidemia, diabetes, complicaciones cardiovasculares (Angor, arritmias, IAM, I. Cardiaca, tromboembolismos vasculares, arteropatía periférica), neoplasias de novo, grado de disfunción renal G0-G5 (Documento de la Sociedad Española de Nefrología sobre las guías KDIGO para la evaluación y el tratamiento de la enfermedad renal crónica ; Nefrologia 2014;34(3):302-16)
Se realizará biopsia basal antes de iniciar el estudio en todos los grupos de estudio (control, minimización y retirada de IS y a los 18 meses. Para confirmar la ausencia de rechazo, los grupos sometidos a reducción / interrupción de la inmunosupresión (A1, A2 y B1) realizarán una biopsia hepatica 6 meses después de finalizar los cambios en la IS (6 meses después de interrumpir la IS en los grupos A1 y B1 y 12 meses después de alcanzar la minimización de la IS en el grupo A2). En los grupos control (A3 y B2) se realizará una nueva biopsia a los 18 meses de iniciado el protocolo de estudio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Meatbolic markers will be evaluated every 3 months. Liver function and levels of immunosuppressants and basic hematology parameters will be initially studied montly and once completed 6 months they will be analysed every 3 months. After these 6 months they will be studied once a year for the following 5 years. |
| Los marcadores metabólicos serán evaluados cada 3 meses. La función hepática y los niveles de inmunosupresores y parámetros hematológicos básicos se estudiarán inicialmente de forma mensual y, una vez completados 6 meses, se analizarán cada 3 meses. Después de estos 6 meses, se estudiarán una vez al año durante los siguientes 5 años. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
*Clinical variables
- Tolerance: Normality of liver function at least 1 year after the withdrawal of IS. Cell rejection:
-Arterial hypertension.
-Diabetes.
-Hyperlipidemia.
-States of renal function, according to GFR calculated by MDRD4
-Smoking habits
- Cardiovascular Events
- De novo neoplasms: Any malignant neoplasm that appears during the study
5.2.2.Study of the evolution of subpopulations of mononuclear cells in peripheral blood throughout the withdrawal of the SI.
-They will be analyzed at baseline, every 3 months, at the end of the withdrawal and every 3 months up to the 18th month in all the study groups
-The leukocyte populations in different stages of development of the project will be studied by means of immunofluorescence of whole blood and by flow cytometer |
*Variables clínicas
- Tolerancia: Normalidad de la función hepática al menos 1 año tras la retirada de IS.
-Rechazo celular
-Hipertensión arterial.
-Diabetes.
-Hiperlipidemia.
-Estadios de función renal, de acuerdo a GFR calculado por MDRD4
-Tabaquismo.
- Eventos Cardiovasculares
- Neoplasias de novo: Cualquier neoplasia maligna que aparezca durante el estudio
*Estudio de la evolución de subpoblaciones de células mononucleares en sangre periférica a lo largo de las retirada de la IS.
-Se analizarán basalmente, cada 3 meses , al finalizar la retirada y cada 3 meses hasta el mes 18 en todos los grupos de estudio
-Las poblaciones leucocitarias en diferentes etapas de desarrollo del proyecto se estudiarán mediante inmunofluorescencia, utilizando anticuerpos monoclonales adecuados, de sangre completa extraída en tubos con EDTA y posterior análisis en un citómetro de flujo BD FacsCanto |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| They will be analyzed at baseline, every 3 months, at the end of the withdrawal and every 3 months up to the 18th month in all the study groups |
| -Se analizarán basalmente, cada 3 meses , al finalizar la retirada y cada 3 meses hasta el mes 18 en todos los grupos de estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Evaluation of immunosuppression treatment minimisation or withdraw |
| Evaluación de minimización o retirada de tratamiento inmunosupresor |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| 60 months (312 weeks) from the inclusion |
| 60 meses (312 semanas) desde la inclusión |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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