| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with obesity caused by genetic defects upstream of the MC4 receptor in the leptin-melanocortin pathway. Some rare genetic disorders include:
obesity, including:
Leptin Receptor (LepR) Deficiency Obesity
POMC Heterozygous Deficiency Obesity
POMC Epigenetic Deficiency Obesity
Bardet-Biedl syndrome
Alström syndrome |
| Pacientes con obesidad causada por dfectos genéticos situados antes del receptor MC4 en la vía de la leptinamelanocortina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Obesity caused by rare genetic defects in patients causing extreme hunger. |
| Obesidad causada por defectos genéticos raros |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize safety and tolerability of setmelanotide in patients who have completed treatment in a previous trial of setmelanotide for obesity associated with genetic defects upstream of the MC4 receptor in the leptin-melanocortin pathway. |
| Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de setmelanotida en pacientes que han completado un ensayo previo con tratamiento de setmelanotida para la obesidad asociada a defectos genéticos situados antes del receptor MC4 en la vía de la leptina-melanocortina |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effect of setmelanotide, long term, on:
• Maintained or continued weight loss
• Hunger
• Percent change in body fat mass
• Waist circumference
• Percent change in total body mass, non-bone lean mass, and bone density
• Fasting lipid (cholesterol and triglyceride) panel
• Changes in quality of life and health status
• Biomarkers predictive of a setmelanotide response and/or that change when the rate of weight loss may change later in the treatment regimen. |
Evaluar el efecto a largo plazo de la setmelanotida sobre:
- el mantenimiento o la pérdida continua de peso.
- el hambre.
- el cambio porcentual en la masa de grasa corporal.
- el contorno de la cintura.
- el cambio porcentual de la masa corporal total, la masa
magra no ósea, y la densidad ósea.
- el perfil lipídico (colesterol y triglicéridos) en ayunas.
- los cambios en la calidad de vida y el estado de salud.
- los biomarcadores que predicen la respuesta a la
setmelanotida y/o que cambian cuando la tasa de la
pérdida de peso pueda cambiar más tarde en el régimen
terapéutico. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients aged 6 or older that have completed participation on active drug and demonstrated adequate safety and meaningful clinical benefit (efficacy) in a previous setmelanotide study for obesity associated with genetic defects upstream of the MC4
receptor in the leptin-melanocortin pathway.
Note: The index study may have a primary endpoint relied on efficacy, safety or tolerability. Patient will be eligible for extension study if the Primary Investigator believes the patient exhibited a clinically meaningful benefit (i,e, efficacy) to setmelanotide treatment, and would benefit from continued treatment, after discussion with the Sponsor.
2. Study participant and/or parent or guardian is able to communicate well with the investigator, to understand and comply with the requirements of the study, and to understand and sign the written informed consent/assent.
The patient must assent/consent to participate in the trial.
3. Female participants of child-bearing potential must agree to use contraception as outlined in the protocol. Female participants of non-childbearing potential, defined as surgically sterile (status post hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation), postmenopausal for at least 12 months (and confirmed with a
screening FSH level in the post-menopausal lab range), or have delayed pubertal development and failure to have achieved menarche, do not require contraception during the study. Any female participant in this latter category of having failed to reach menarche upon study entry, that suspects this status may have changed should promptly inform the investigator and undergo pregnancy testing. If confirmed to be of child bearing potential, the participant must agree to use contraception as outlined in the protocol. Male participants with female partners of childbearing potential must agree to a double barrier method if they become sexually active during the study.
Male patients must not donate sperm during and for 90 days following their participation in the study. |
1. Los pacientes de 6 o más años de edad que hayan
completado su participación en un estudio anterior con
setmelanotida para obesidad asociada a defectos genéticos
situados antes del receptor MC4 en la vía de la leptinamelanocortina,
y se haya demostrado que hay una
seguridad adecuada y un beneficio clínico significativo
(eficacia).
Nota: el estudio “Index” podría tener un criterio principal
de valoración basado en la eficacia, la seguridad o la
tolerabilidad. Los pacientes serán aptos para el estudio de
extensión si el Investigador Principal cree que el paciente
mostró un beneficio clínicamente significativo (es decir,
mostró eficacia) con el tratamiento de setmelanotida y se
vería beneficiado con un tratamiento continuado, tras
previa consulta con el promotor.
2. El participante en el estudio y/o su progenitor o tutor puede
comunicarse bien con el investigador, puede comprender y
cumplir con los requisitos del estudio y puede comprender
y firmar el consentimiento/asentimiento informado. El
paciente debe asentir/consentir para participar en el ensayo.
3. Las participantes (femeninas) con capacidad de concebir
deben aceptar utilizar anticonceptivos como se definen en
el protocolo. Las participantes (femeninas) sin capacidad
de concebir, definidas como quirúrgicamente estériles
(estado posterior a histerectomía, ooforectomía bilateral o
ligadura bilateral de trompas), posmenopáusicas durante al
menos 12 meses (y confirmado mediante niveles de FSH
en el rango considerado como posmenopáusico por el
laboratorio en la selección), o con desarrollo puberal
retrasado y que aún no hayan alcanzado la menarquia, no
necesitarán anticonceptivos durante el estudio. Cualquier
participante femenina de esta última categoría que no haya
alcanzado la menarquia en el momento de entrar en el
estudio y que sospeche que su estado puede haber
cambiado debe informar inmediatamente al investigador y
someterse a pruebas de embarazo. Si se confirma que es
potencialmente fértil, la participante debe consentir en usar
anticonceptivos tal como se especifica en el protocolo. Los
participantes masculinos con parejas femeninas con
capacidad de concebir, deben consentir en utilizar un
método de barrera doble si son sexualmente activos durante
el estudio. Los participantes masculinos no deben donar esperma durante y hasta 90 días después de su
participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
ALL Patients:
1. Pregnant and/or breastfeeding women
2. Significant dermatologic findings relating to melanoma or pre-melanoma skin lesions (excluding non-invasive basal or squamous cell lesion), determined as part of a screening comprehensive skin evaluation performed by a qualified dermatologist. Any concerning lesions identified during the screening period will be biopsied and results known to be benign prior to enrollment. If the pre-treatment biopsy results are of concern, the patient may need to be excluded from the study.
3. Patient is, in the opinion of the Study Investigator, not suitable to participate in the study.
In addition, any patient who experiences a gap in treatment of at least one month between completing the Index study and Screening for this study, should have the following exclusion criteria evaluated:
4. Current, clinically significant disease, if severe enough to interfere with the study and/or would confound the results. Any such patients should be discussed with the Sponsor prior to inclusion
5. Diagnosis of schizophrenia, bipolar disorder, personality disorder or other Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III) disorders that the investigator believes will interfere significantly with study compliance.
6. A Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) score of ≥ 15.
7. Any suicidal ideation of type 4 or 5 on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS). Any lifetime history of a suicide attempt, or any suicidal behavior in the last month.
Note: Patients who are unable to complete the PHQ-9 or C-SSRS due to significant neurocognitive defects may be enrolled in the study, as long as in the opinion of the Primary Investigator there are no clinical signs or symptoms of suicidal behavior.
8. History of significant liver disease or liver injury, or a current liver assessment due to abnormal liver tests (as indicated by abnormal liver function tests, alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], alkaline phosphatase, or serum bilirubin >1.5× the upper limit of normal [ULN] for any of these tests) for an etiology other than nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Thus, any underlying etiology besides NAFLD, including diagnosed non-alcoholic steatohepatitis (NASH), other causes of hepatitis, or history of hepatic cirrhosis is exclusionary, but the presence of NAFLD is not be exclusionary.
9. Moderate to severe renal dysfunction as defined by a glomerular filtration rate (GFR)
<30 mL/min.
10. History or close family history (parents or siblings) of skin cancer or melanoma (not including non-invasive/infiltrative basal or squamous cell lesion), or patient history of ocular-cutaneous albinism. |
TODOS los pacientes:
1. Mujeres embarazadas y/o en periodo de lactancia.
2. Hallazgos dermatológicos importantes relativos a
lesiones cutáneas de melanoma o premelanoma (salvo
lesiones de células escamosas o basocelulares no
invasivas), confirmadas por un dermatólogo cualificado
en una evaluación cutánea exhaustiva llevada a cabo en
el periodo de selección. Se realizará una biopsia de
cualquier lesión preocupante identificada durante el
periodo de selección. Los resultados deben mostrar
confirmación de lesión benigna antes de la inclusión. Si
los resultados de la biopsia previa al tratamiento son
objeto de preocupación, el paciente podría ser excluido
del estudio.
3. El paciente según la opinión del investigador del
estudio no es apto para participar en él. Además, este
criterio de exclusión debería ser evaluado en cualquier
paciente que tenga una interrupción en el tratamiento
de al menos un mes entre la finalización del estudio
“Index” y la selección para este estudio
4. Enfermedad en curso clínicamente significativa, si es lo
suficientemente grave como para interferir con el
estudio y/o podría constituir un factor de confusión
para los resultados. Los pacientes con dichas
características, deben ser comentados con el promotor
antes de su inclusión en el estudio.
5. Diagnóstico de esquizofrenia, trastorno bipolar u otro
trastorno psiquiátrico que el investigador crea que
interferirá significativamente con el cumplimiento del
estudio.
6. Una puntuación en el Cuestionario de salud del
paciente 9 (Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9)
≥15.
7. Cualquier pensamiento suicida de tipo 4 o 5 según la
escala Columbia para evaluar la seriedad del
pensamiento suicida (Columbia Suicide Severity
Rating Scale, C-SSRS). Cualquier historial de intento
de suicidio a lo largo de su vida, o comportamiento
suicida en el último mes.
Nota: los pacientes que no puedan completar el cuestionario
PHQ-9 o el C-SSRS debido a defectos neurocognitivos
importantes podrían ser incluidos en el estudio, siempre que,
según la opinión del investigador principal, no presenten
signos o síntomas clínicos de conducta suicida. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The safety and tolerability of setmelanotide, as assessed by the frequency and severity of AEs as well as changes in physical examinations, electrocardiograms (ECGs), vital signs (including resting BP and HR), laboratory evaluations, and injection site reactions. |
Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de setmelanotida en pacientes que han completado un ensayo previo con tratamiento de setmelanotida para la obesidad asociada a defectos genéticos situados antes
del receptor MC4 en la vía de la leptina-melanocortina. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The open label extension study and the analysis itself is exploratory so there is no specific timepoint of the analysis (or statistical hypothesis) to define the success or failure of this study. All available study data will be surmised per patient population at each visit time point so we can evaluate the long term safety and efficacy outcomes. |
| El estudio de extensión abierto y el análisis en si es exploratorio no hay un tiempo específico del análisis (o hipótesis estadística) para definir el éxito o fallo del estudio. Todos los datos disponibles del estudio serán evaluados para la población de pacientes en cada visita temporal así podremos evaluar los resultados de seguridad y eficacia a largo plazo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Exploratory endpoints include:
The yearly mean percent change from baseline in body weight.
Hunger, as assessed at each visit using a set of two global questions.
Yearly change in body composition including total body weight loss, fat loss, and nonbone lean mass, as measured by DXA scan or BIA.
Waist circumference, as measured by US National Heart Lung and Blood Institute criteria [2000 NHLBI] over time.
Change from baseline in lipid values (e.g. fasting cholesterol and triglycerides)
Change in Quality of life, as assessed by the following assessments:
o Impact of Weight on Quality of Life-Lite (IWQOL-Lite)
o 10-Item Short Form Health Survey for Children (SF-10)
Change from baseline in mental health status as measured by the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) and Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
Change from baseline in metabolic and hormonal assays and other exploratory biomarkers |
Se incluyen entre los objetivos exploratorios:
- Cambio porcentual medio en masa corporal desde el inicio
- Hambre, según lo evaluado en cada visita utilizando un conjunto de dos preguntas globales
- Cambio anual en la composición corporal, incluida la pérdida de peso corporal total, la pérdida de grasa y la masa magra no ósea, según lo medido por DXA scan o BIA.
- Circunferencia de la cintura, medida según el criterio (2000 NHLBI) del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Estados Unidos
- Cambio en los valores de lipídicos (por ejemplo, colesterol en ayunas y triglicéridos) desde el valor basal
- Cambio en l aCalidad de Vida valorada segun los test de:
- Impacto del peso en la calidad de vida-Lite (IWQOL-Lite)
- Encuesta de salud de formulario corto de 10 ítems para niños (SF-10)
- Cambio en el estado de salud mental medido por el Cuestionario de salud del paciente-9 (PHQ-9) y la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) desde el inicio
- Cambio en las pruebas metabólicas y hormonales y otros biomarcadores exploratorios desde el inicio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The open label extension study and the analysis itself is exploratory so there is no specific timepoint of the analysis (or statistical hypothesis) to define the success or failure of this study. All available study data will be surmised per patient population at each visit time point so we can evaluate the long term safety and efficacy outcomes. |
| El estudio de extensión abierto y el análisis en si es exploratorio no hay un tiempo específico del análisis (o hipótesis estadística) para definir el éxito o fallo del estudio. Todos los datos disponibles del estudio serán evaluados para la población de pacientes en cada visita temporal así podremos evaluar los resultados de seguridad y eficacia a largo plazo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| The primary objectives of this extension trial are to explore the long-term safety and tolerability of setmelanotide for up to 5 years or until drug is otherwise available through authorized use. |
| Los principales objetivos del estudio de extensión son explorar a largo plazo la seguridad y tolerabilidad de la setmelanotida durante 5 años o que el medicamento esté disponible a través de su uso autorizado |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estudio de extension |
| Extension Trial |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Yes |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Netherlands |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial will be defined as the last patient last visit. |
| EL fin del estudio será definido como la última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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