| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| pediatric and adolescents patients with CD19positive r/r mature B-cell NHL who have relapsed after one or more prior therapies or are primary refractory. |
| Pacientes niños y adolescentes con CD19+ LNH de células B r/r. que han recaído después de una o más terapias previas o son refractarios primarios |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| B-cell NHL |
| LNH de Células B |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10025320 |
| E.1.2 | Term | Lymphomas non-Hodgkin's B-cell |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of tisagenlecleucel therapy as measured by ORR and determined by local investigator assessments in subjects with aggressive r/r B-cell NHL. |
| Evaluar la eficacia de la terapia tisagenlecleucel medida con la TRG y determinada con evaluación del investigador local en pacientes con LNH de células B agresivo r/r. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1-Evaluate the duration of response (DOR)
2-Evaluate event free survival (EFS)
3-Evaluate relapse free survival (RFS)
4-Evaluate progression free survival (PFS)
5-Evaluate overall survival (OS)
6-Evaluate the safety of tisagenlecleucel therapy
7-Characterize the in vivo cellular kinetics (levels, expansion, persistence) of tisagenlecleucel cells into target tissues (blood, bone marrow, lymph nodes, cerebral spinal fluid and other tissues if available), as measured by qPCR in relation to safety and efficacy.
8-Characterize the presence of pre-existing and treatment induced immunogenicity and impact on cellular kinetics and response
9-Assess the proportion of subjects who proceed to transplant post-tisagenlecleucel therapy until end of study.
10-Retrospective assessment of potential CRS predictive models considering also data from other CTL019 trials |
Evaluar la duración de la respuesta (DR)
Evaluar la supervivencia libre de evento (SLE)
Evaluar la supervivencia libre de recaída (SLR)
Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP)
Evaluar la supervivencia global (SG)
Evaluar la seguridad de la terapia tisagenlecleucel.
Caracterizar la cinética celular in vivo (niveles, expansión, persistencia) de las células tisagenlecleucel en tejidos diana (sangre, médula ósea, ganglios linfáticos, líquido cefalorraquídeo y otros tejidos, si están disponibles), medida con PCRq en relación con la seguridad y eficacia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed informed consent and assent forms if applicable must be obtained prior to participation in the study.
2.Histologically confirmed (local evaluation) mature B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-cell NHL) including the following subtypes; Burkitt lymphoma (BL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBCL), gray zone lymphoma (GZL), and follicular lymphoma (FL).
a.Note: Subjects with bone marrow involvement of >25% lymphoma cells by bone marrow biopsy/aspirate evaluation, will be excluded. Patients with B-cell NHL associated with Nijmegen breakage syndrome will be allowed.
b.Sufficient formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor sample must be available for correlative analyses. A recent tumor sample obtained for the purpose of the study must be submitted, however if not clinically feasible, an archival tumor biopsy from the most recent relapse may be submitted instead. Excisional biopsies should be submitted wherever possible; in cases where this is not possible a core needle biopsy is allowed. Fine needle aspiration (FNA) is not suitable.
3.Patients <18 years of age and weighing at least 6 kg at the time of screening.
4.Patients who have relapsed after one or more prior therapies (can include allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplant) or are primary refractory (have not achieved a CR or PR after the first line of therapy).
5.Measurable disease by radiological criteria in all patients at the time of screening.
6.Karnofsky (age more or equal to 16 years) or Lansky (age <16 years) performance status more or equal to 60.
7.Adequate bone marrow reserve without transfusions (transfusion > 2 weeks prior to laboratory assessment is allowed) defined as:
a.Absolute neutrophil count (ANC) >1000/mm3
b.Absolute lymphocyte count (ALC) >300/mm3
c.absolute number of CD3+ T cells >150/mm3
d.Platelets more or equal to 50000//mm3
e.Hemoglobin more or equal to 8.0 g/dl
8.Adequate organ function:
a.a serum creatinine (sCR) based on gender/age as described in detail the protocol
b.AST (aspartate aminotransferase) and ALT (alanine aminotransferase)less or equal to 5 times the upper limit of normal (ULN) for age.
c.Bilirubin <1.5 x ULN (for Gilbert’s Syndrome patients total bilirubin <4 mg/dL).
d.Adequate pulmonary function
i.Oxygen saturation of >91% on room air.
ii.No or mild dyspnea ( less or equal to Grade 1)
9.Must have a leukapheresis material of non-mobilized cells accepted for manufacturing. Note: Leukapheresis material will not be shipped to or assessed for acceptance by the manufacturing site until documented confirmation of all other eligibility criteria is received.
Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
1. El formulario de asentimiento, si procede, y el formulario de consentimiento informado firmado deberán obtenerse antes de la participación en el estudio.
2. Linfoma no Hodgkin de células B maduras (LNH de células B) incluidos los siguientes subtipos: linfoma de Burkitt (BL),
linfoma de células B grandes difuso (DLBCL), linfoma de células B mediastínico primario (PMBCL), linfoma de la zona
gris (GZL) y linfoma folicular (FL), histológicamente confirmado (evaluación local).
Nota: los pacientes con afectación de médula ósea por células linfomatosas > 25% evaluada con aspirado/biopsia de medulla ósea, serán excluidos.
Los pacientes con LNH de células B asociado con síndrome de Nijmegen podrán participar.
a. Deberá disponerse de suficiente muestra de tumor fijada en formalina, embebida en parafina (FFPE) para análisis
correlativos. Deberá proporcionarse una muestra de tumor reciente obtenida para el propósito del estudio, sin embargo, si no es clínicamente viable, puede presentarse una biopsia de tumor almacenado de la recaída más reciente. Deberían proporcionarse biopsias excisionales cuando sea posible; en los casos donde no sea posible, se permite una biopsia core.
No se permite aspirado con aguja fina (FNA).
3. Pacientes <18 años y que pesen por lo menos 6 kg en el momento de la selección.
4. Pacientes que presenten recaída después de una o más terapias previas (puede incluir trasplante alogénico y autólogo de progenitores hematopoyéticos) o que sean refractarios primaries (no han alcanzado una RC o RP después de la terapia de primera línea).
5. Enfermedad medible con criterios radiológicos en todos los pacientes en el momento de la selección. Para los detalles, remítase al Suplemento 1.
6. Estado funcional de Karnofsky (edad mayor o igual 16 años) o Lansky (edad <16 años) mayor o igual 60.
7. Reserva de médula ósea adecuada sin transfusiones (la transfusión > 2 semanas antes para evaluaciones de laboratorio se permite) definida como:
a. Recuento de neutrófilos absoluto (RAN) >1000/mm3
b. Recuento de linfocitos absoluto (ALC) >300/mm3
c. Número absoluto de células T CD3+ >150/mm3
d. Plaquetas mayor o igual 50000//mm3
e. Hemoglobina mayor o igual 8.0 g/dl
8. Función orgánica adecuada
a. Creatinina sérica (sCR) en función del sexo/edad
b. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa
(ALT) menor o igual 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) para la edad.
c. Bilirrubina total < 2 mg/dL (bilirrubina total <4 mg/dl para pacientes con síndrome de Gilbert)
d. Función pulmonar adecuada
i. Saturación de oxígeno de >91% en aire ambiente
ii. Sin disnea o disnea leve (menor o igual a grado 1)
9. Deberá disponerse de un material de leucoféresis de células no movilizadas para fabricación: Nota: el material de leucoféresis no se enviará a ni será evaluado para aceptación por el centro de fabricación hasta la confirmación documentada de que se cumplen todos los otros criterios de elegibilidad.
Aplican otros criterios de inclusion definidos por protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Prior gene therapy or engineered T cell therapy
2.Prior treatment with any anti-CD19 therapy
3.Allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) <3 months prior to screening and less or equal than 4 months prior to infusion
4.Presence of grade 2 to 4 acute or extensive chronic graft-versus-host disease (GVHD) in patients who received prior allogeneic HSCT.
5.Prior diagnosis of malignancy other than study indication, and not disease free for 5 years
6.Active, uncontrolled infection despite treatment at screening
7.Presence of active or prior hepatitis B or C as indicated by serology. Repeat serology is required if the interval between serology performed at screening and tisagenlecleucel infusion exceeds 8 weeks.
8.Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive test. Repeat serology is required if the interval between serology performed at screening and tisagenlecleucel infusion exceeds 8 weeks
9.Active neurological autoimmune or inflammatory disorders not related to B cell NHL (e.g., Guillain-Barre syndrome, Amyotrophic Lateral Sclerosis)
10.Active CNS involvement by malignancy. Note: Patients with history of CNS disease that have been effectively treated will be eligible.
11.Patients with B-cell NHL in the context of post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) associated lymphomas.
12.Patients with concomitant genetic syndromes associated with bone marrow failure status such as patients with Fanconi anemia, Kostmann syndrome, Shwachman syndrome or any other known bone marrow failure syndrome. Note: Patients with Down syndrome will not be excluded.
13.Intolerance to the excipients of the tisagenlecleucel cell product
14.Cardiac disorder defined as:
a.Cardiac or cardiac repolarization abnormality, including any of the following:
i.History of myocardial infarction (MI), angina pectoris, or coronary artery bypass graft (CABG) within 6 months prior to starting study treatment
ii.Clinically significant cardiac arrhythmias (e.g., ventricular tachycardia), complete left bundle branch block, high-grade AV block (e.g., bifascicular block, Mobitz type II and third degree AV block)
b.LVEF <45% as determined by ECHO or MRA or MUGA
c.NYHA functional class III or IV
15.Subjects enrolled in this study are not permitted to participate in additional parallel investigational drug or device studies
16.Pregnant or nursing (lactating) women.
Note: Women of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test performed at screening, within 24 hours prior to leukapheresis, within 24 hours prior to lymphodepletion Serum or urine, within 24 hours prior to tisagenlecleucel infusion and at EOS.
17.Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception while taking study treatment and for at least 12 months after the tisagenlecleucel infusion and until CAR T-cells are no longer present by qPCR on two consecutive tests.
18.Sexually active males who do not agree to use a condom during intercourse while taking study treatment and for at least 12 months after the tisagenlecleucel infusion and until CAR T-cells are no longer present by qPCR on two consecutive tests.
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
1. Terapia genética o terapia de células T diseñada previa.
2. Tratamiento previo con una terapia anti-CD19.
3. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (HSCT) < 3 meses antes de la selección y menor o igual a 4 meses antes de la infusión.
4. Presencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica extensa de grado 2 a 4 en pacientes que recibieron HSCT alogénico previo. Suplemento 7.
5. Diagnostico previo de neoplasia maligna que no sea la indicación del estudio y no libre de enfermedad durante 5 años.
6. Infección incontrolada, activa a pesar del tratamiento en la selección.
7. Presencia de hepatitis B o C activa o previa, determinado con serología. Se requiere la repetición de la serología si el intervalo entre la serología realizada en la selección y la infusión de tisagenlecleucel excede las 8 semanas. Para los detalles, véase el Suplemento 3.
8. Resultados positivo en la prueba del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Se requiere la repetición de la serología si el intervalo entre la serología realizada en la selección y la infusión de tisagenlecleucel excede las 8 semanas.
9. Trastornos inflamatorios o autoinmunes neurológicos activos no relacionados con el LNH de células B (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis lateral amiotrófica).
10. Afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por neoplasia maligna. Nota: Los pacientes con antecedentes de enfermedad del SNC que hayan sido tratados de forma eficaz son elegibles.
11. Pacientes con LNH de células B en el contexto de trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) asociado con linfomas.
12. Pacientes con síndromes genéticos concomitantes con estado de fallo de médula ósea como pacientes con anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de fallo de médula ósea conocido. Nota: los pacientes con síndrome de Down no serán excluidos.
13. Intolerancia a los excipientes del producto de células tisagenlecleucel.
14. Trastornos cardíacos definidos como:
a. Anomalía cardíaca o de repolarización cardíaca, que incluya algo de lo siguiente:
i. Antecedentes de infarto de miocardio (MI), angina de pecho o bypass coronario arterial por injerto (CABG)
dentro de los 6 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio.
ii. Arritmias cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular), bloqueo de rama
izquierda completo, bloqueo auriculoventricular (AV) de grado alto (por ejemplo, bloqueo bifascicular, tipo II de
Mobitz y bloqueo AV de tercer grado)
b. Fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 45%, determinado con ecocardiograma (ECO) o angiografía por
resonancia magnética (MRA) o ventriculografía isotópica (MUGA).
c. Clase funcional III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) (Chavey et al 2001).
15. Los pacientes incluidos en este estudio no pueden participar en estudios paralelos adicionales con dispositivos o fármacos en investigación.
16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Nota: Las mujeres físicamente fértiles (WOCBP) deberán presentar una prueba de embarazo negativa realizada en la selección, dentro de las 24 horas antes de la leucoféresis, depleción linfocítica, infusión de tisagenlecleucel y en la EOS.
17. Mujeres físicamente fértiles, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, a no ser que estén utilizando métodos anticonceptivos altamente eficaces mientras reciban el tratamiento del estudio y durante por lo menos 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel y hasta que ya no se detecten células T del receptor del antígeno quimérico (CAR) con PCRq en dos análisis consecutivos.
18. Varones sexualmente activos que no utilicen un preservativo durante el coito mientras reciban el tratamiento del estudio y durante por lo menos 12 meses después de la infusión de tisagenlecleucel y hasta que ya no se detecten células CAR-T con PCRq en dos análisis consecutivos.
Aplican otros criterios de inclusion definidos por protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (ORR), which includes complete response (CR) and partial response (PR) determined by local investigator assessments. |
| Ratio de respuesta global, que incluye respuesta complete (RC) y respuesta parcial (RP) determinado a juicio del investigador local. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined per protocol |
| definido por protocolo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1-DOR
2-EFS
3-RFS
4-PFS
5-OS
6- Physical examination, vital signs, adverse events, , laboratory abnormalities, performance status and as applicable physical development
7- Cellular kinetics parameters and/or other relevant parameters in peripheral blood, bone marrow, lymph nodes, cerebrospinal fluid and other tissues as appropriate, month 3 response, safety endpoint (CRS grade).
8-Levels of pre-existing and treatment induced immunogenicity, cellular kinetic parameters, and efficacy (Month 3 response)
9-Number of subjects that proceed to SCT after tisagenlecleucel infusion until EOS will be described
10-Assess the ability for early prediction of cytokine release syndrome utilizing clinical and biomarker data |
1-DR
2-SLE
3-SLR
4-SLP
5-SG
6-Exploración física, constantes vitales, acontecimientos adversos, anomalías de laboratorio, estado funcional y, cuando proceda, desarrollo físico.
7-Parámetros cinéticos celulares y/u otros parámetros relevantes en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, líquido cefalorraquídeo y otros tejidos, si procede, respuesta en el mes 3, variables de seguridad (grado del CRS).
8-Niveles de inmunogenicidad inducida por el tratamiento y preexistente, parámetros cinéticos celulares y eficacia (respuesta en el mes 3).
9-Se describirá el número de sujetos que sean sometidos a SCT después de la infusión de tisagenlecleucel hasta la EOT.
10-Evaluar la capacidad de predicción precoz de síndrome de liberación de citoquinas utilizando los datos clínicos y de biomarcadores |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined per protocol |
| definido por protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Norway |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study (EOS) assessments for each subject is completed within 2 weeks of a subject’s death, premature withdrawal of consent, or when all infused and evaluable subjects with aggressive B-cell NHL have completed Month 24 evaluation or discontinued early. A final Clinical Study Report will be produced once all subjects complete the study. |
| Las evaluaciones de final del estudio (EOS) para cada sujeto se completarán dentro de las 2 semanas de la muerte de un sujeto, retirada prematura del consentimiento o cuando todos los pacientes con NHL agresivo de células B evaluables y que hayan recibido la infusión, hayan completado la evaluación del mes 24 o hayan sido retirados prematuramente. Se producirá un informe de estudio clínico final cuando todos los sujetos completen el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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