| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic Lupus Erythematosus (SLE) |
| Lupus eritematoso sistemico (LES) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic Lupus Erythematosus (SLE) also known as Lupus |
| Lupus eritematoso sistemico (LES) noto anche come Lupus |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025139 |
| E.1.2 | Term | Lupus erythematosus systemic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of baricitinib 4-mg QD and background standard-of-care therapy compared with placebo and background standard-of-care therapy on SLE disease activity. |
| Valutare l’effetto di baricitinib 4 mg una volta al giorno e terapia standard di cura di background, rispetto al placebo e terapia standard di cura di background sull’attività della malattia LES. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
-the effect of baricitinib 4mg QD compared to placebo on: SLE disease activity; SLE flares; PROs
-the corticosteroid sparing effect of baricitinib 4mg QD or 2mg QD compared to placebo
-the effect of baricitinib 2mg QD compared to placebo on SLE disease activity; SLE flares; PROs
To evaluate:
-the effect of baricitinib 4mg or 2mg QD compared to placebo on SLE disease activity
-the corticosteroid sparing effect of baricitinib 4mg or 2mg QD compared to placebo
-the effect of baricitinib 4mg or 2mg QD compared to placebo on SLE flares
-the effect of baricitinib 4mg QD or 2mg QD compared to placebo on: mucocutaneous and musculoskeletal manifestations of SLE; individual organ system disease activity; PROs
To measure baricitinib PK exposure and assess the relationship between exposure and efficacy
To evaluate the effect of baricitinib 4mg QD or 2mg QD compared to placebo on: damage; on serologic markers of SLE; on SLE disease activity in subgroups of interest |
| -effetto baricitinib 4 mg una volta giorno rispetto placebo su: attività della malattia LES; riacutizzazioni del LES;PRO -risparmio dei corticosteroidi di baricitinib 4 mg una voltal giorno o 2 mg una volta al giorno rispetto al placebo - baricitinib 2 mg una volta giorno rispetto al placebo su attività del LES; riacutizzazioni LES;PRO; - l’effetto di baricitinib 4 mg o 2 mg una volta al giorno rispetto al placebo sull’attività del LES - risparmio corticosteroidi baricitinib 4 mg o 2 mg una volta giorno rispetto placebo - baricitinib 4 mg o 2 mg una volta giorno rispetto placebo su riacutizzazioni del LES - baricitinib 4 mg una volta al giorno o 2 mg una volta al giorno rispetto placebo su manifestazioni mucocutanee e muscoloscheletriche del LES; attività del LES sul singolo sistema organico;PRO. Esposizione farmacocinetica a baricitinib e rapporto tra esposizione/efficacia. Effetto baricitinib 4 mg una volta giorno o 2 mg una volta giorno rispetto a placebo |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Type of Patient and Disease Characteristics
[1] Are at least 18 years of age.
[2] Have a clinical diagnosis of SLE at least 24 weeks prior to screening.
[3] Have documentation of having met at least 4 of 11 Revised Criteria for Classification of Systemic Lupus Erythematosus according to the 1997 Update of the 1982 ACR criteria for classification of SLE (Tan et al. 1982; Hochberg et al. 1997) prior to randomization.
[4] Have 1 or more of the following as assessed by the central lab during screening: a positive antinuclear antibody (ANA; titer =1:80), and/or a positive antidsDNA, and/or a positive anti-Smith (anti-Sm). Patients with an ANA <1:80 at screening with documentation of a historical ANA =1:80 may be eligible, as assessed by the eligibility review committee.
Note: The ANA, anti-dsDNA, and anti-Smith measurements may be Repeated by the central lab once during the screening period, and the value resulting from repeat testing may be accepted for enrollment eligibility if it meets the eligibility criterion.
[5] Have a total SLEDAI-2K score =6 during screening, with at least 4 points attributed to clinical items (not including items requiring laboratory value assessment). SLEDAI-2K items requiring laboratory values should be assessed based on the results from the labs drawn during the screening period.
[6] Have a clinical SLEDAI-2K score =4 at Baseline (Visit 2); not including any items requiring laboratory value assessment.
[7] Have at least 1 BILAG A score or 2 BILAG B scores during the screening period.
BILAG items requiring laboratory values should be assessed based on the results from the labs drawn during the screening period.
Prior/Concomitant Therapy
[8 ]Are receiving at least one of the following SoC medications for SLE:
a. A single antimalarial (such as hydroxychloroquine, chloroquine, quinacrine) at a stable therapeutic dose for at least 8 weeks prior to screening (Visit 1).
b. A single immunosuppressant (such as methotrexate [MTX], azathioprine, mycophenolate, tacrolimus) at a stable therapeutic dose for at least 8 weeks prior to screening (Visit 1). |
Tipo di paziente e caratteristiche della malattia
[1] Almeno 18 anni d’età
[2] Diagnosi clinica di LES formulata almeno 24 settimane prima dello screening.
[3] Documentazione che attesta la soddisfazione di almeno 4 su 11 criteri di classificazione rivisti per il Lupus eritematoso sistemico in base all'Aggiornamento del 1997 dei criteri ACR del 1982 per la classificazione del Lupus eritematoso sistemico (TAN et al. 1982; Hochberg et al. 1997) prima della randomizzazione.
[4] 1 o più delle seguenti caratteristiche, in base alla valutazione del laboratorio centrale durante lo screening: un anticorpo antinucleare positivo (ANA; titolazione =1:80), e/o un antidsDNA positivo, e/o un anti-Smith positivo (anti-Sm). I pazienti con ANA <1:80 allo screening e con documentazione di anamnesi di ANA =1:80 potranno essere eleggibili, in base alla valutazione del Comitato di revisione dell'eleggibilità.
Nota: Le misurazioni di ANA, anti-dsDNA, e anti-Smith potranno essere ripetute dal laboratorio centrale una volta durante il periodo di screening e il valore risultante dalla ripetizione del test potrà essere accettato per l'eleggibilità all'arruolamento, se soddisfa il criterio di eleggibilità.
[5] Punteggio totale SLEDAI-2K =6 durante lo screening, con almeno 4 punti attribuiti alle voci cliniche (escluse le voci che richiedono la valutazione dei valori di laboratorio). Le voci del SLEDAI-2K che prevedono valori di laboratorio dovranno essere valutate sulla base dei risultati ottenuti dagli esami di laboratorio durante il periodo di screening.
[6] Punteggio clinico SLEDAI-2K =4 alla baseline (Visita 2); escluse le voci che richiedono una valutazione del valore di laboratorio.
[7] Almeno 1 punteggio BILAG A o 2 punteggi BILAG B durante il periodo di screening.
Le voci del BILAG che prevedono valori di laboratorio dovranno essere valutate sulla base dei risultati ottenuti dagli esami di laboratorio, durante il periodo di screening.
Terapia precedente/concomitante
[8 ]Trattamento con almeno uno dei seguenti farmaci standard di cura per il LES:
a. Un singolo farmaco antimalarico (come idrossiclorochina, clorochina, quinacrina) a una dose terapeutica stabile per almeno 8 settimane prima dello screening (Visita 1).
b. un singolo farmaco immunosoppressore (come metotrexato [MTX], azatioprina, micofenolato, tacrolimus) a una dose terapeutica stabile per almeno 8 settimane prima dello screening (Visita 1). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
FOR COMPLETE LIST REFER TO PROTOCOL
-Have severe active lupus nephritis defined clinically and/or by histologic evidence of proliferative glomerulonephritis on renal biopsy (if available) within the 24 weeks prior to screening, or urine protein/creatinine ratio >200 mg/mmol (as an estimate of approximate proteinuria >2 g/day) or eGFR (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) <40 mL/min/1.73 m2 at screening, or as determined by the eligibility review committee.
-Have active CNS lupus as defined by ACR nomenclature for neuropsychiatric lupus syndromes and as captured by SLEDAI-2K
-Have active fibromyalgia that, in the investigator's opinion, would make it difficult to appropriately assess SLE activity for the purposes of this study.
-Have been treated for or had an active occurrence of a systemic inflammatory condition other than SLE such as, but not limited to, RA, uvenile chronic arthritis, spondyloarthropathy, Crohn's disease, ulcerative colitis, or psoriatic arthritis within the 12 weeks prior to screening. Patients with secondary Sjögren's syndrome are not excluded.
-Have had any major surgery within 8 weeks prior to screening or will require major surgery during the study
-Have screening ECG abnormalities
-Have experienced any of the following within 12 weeks of screening: VTE, MI, unstable ischemic heart disease, stroke, or New York Heart
Association Stage III/IV heart failure.
- Have a history of: recurrent (= 2) VTE (DVT/PE); cardiovascular, respiratory, hepatic, gastrointestinal, endocrine, hematological, neurological, or neuropsychiatric disorders or any other serious and/or unstable illness; lymphoproliferative disease; have signs or symptoms suggestive of possible lymphoproliferative disease, including lymphadenopathy or splenomegaly (other than primarily due to SLE); have active primary or recurrent malignant disease; or have been in remission from clinically significant malignancy for <5 years prior to randomization.
- Have a current or recent (<4 weeks prior to randomization) clinically serious viral, bacterial, fungal, or parasitic infection or any other active or recent infection that in the opinion of the investigator, would pose an unacceptable risk to the patient if participating in the study.
- Have symptomatic herpes simplex at the time of randomization.
- Have had symptomatic herpes zoster infection within 12 weeks prior to randomization.
- Have a history of disseminated/complicated herpes zoster
- Have a positive test for HBV, hepatitis C virus (HCV) infection (hepatitis C antibody-positive and HCV ribonucleic acid [RNA]-positive).
- Have evidence of HIV infection and/or positive HIV antibodies.
- Have had household contact with a person with active TB and did not receive appropriate and documented prophylaxis for TB.
- Have evidence of active TB or latent TB
- Have received parenteral corticosteroids within 6 weeks of screening (Visit 1), or are expected to require parenteral corticosteroids during the study.
- Have received any of the following medications: a. Biologic treatments for immunologic disease within 4 weeks of
screening. b. Cyclophosphamide (or any other cytotoxic agent), belimumab, or anifrolumab (or another anti-IFN therapy) within 12 weeks of screening.
c. Rituximab, any other B cell depleting therapies, or intravenous immunoglobulin (IVIg) within 24 weeks of screening.
- Have received a JAK inhibitor or TYK-2 inhibitor |
PER LA LISTA COMPLETA FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO
- Grave nefrite lupica attiva definita clinicamente e/o tramite evidenza istologica di glomerulonefrite proliferativa sulla biopsia renale (se disponibile) entro le 24 settimane precedenti lo screening o rapporto urinario creatinina/proteine >200 mg/mmol (come stima della proteinuria approssimativa >2 g/giorno) o eGFR (Modifica della dieta nella malattia renale [MDRD]) <40 ml /min/1,73 m2 allo screening, o secondo le modalità stabilite dal Comitato di revisione dell'eleggibilità.
- Lupus attivo del SNC in base alla definizione della nomenclatura ACR per le sindromi di lupus neuropsichiatrico e come acquisito da SLEDAI-2K
-Fibromialgia attiva che, secondo il parere dello sperimentatore, renderebbe difficile una valutazione corretta dell'attività del LES per gli scopi di questo studio.
- Trattamento per o manifestazione di un'occorrenza attiva di una condizione infiammatoria sistemica diversa dal lupus eritematoso sistemico, come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, artrite reumatoide, artrite cronica giovanile, spondiloartropatia, malattia di Crohn, colite ulcerosa o artrite psoriasica nelle 12 settimane precedenti lo screening. I pazienti con sindrome di Sjögren secondaria non sono esclusi.
- Intervento chirurgico importante eseguito nelle 8 settimane precedenti lo screening o necessità di sottoporsi a intervento chirurgico importante durante lo studio
- Anomalie all’ECG allo screening
- Manifestazione di uno qualsiasi dei seguenti eventi entro 12 settimane dallo screening: TEV, infarto del miocardio (MI), malattia cardiaca ischemica instabile, ictus, o insufficienza cardiaca di Classe III/IV secondo la New York Heart Association.
- Anamnesi di TEV ricorrente (= 2) (DVT/PE),disturbi di natura cardiovascolare, respiratoria, epatica, gastrointestinale, endocrina, ematologica, neurologica o neuropsichiatrica o qualsiasi altra malattia seria e/o instabile; malattia linfoproliferativa; segni o sintomi indicativi di una possibile malattia linfoproliferativa, tra cui linfoadenopatia o splenomegalia (diversi da quelli dovuti principalmente al LES); malattie maligne attive primarie o ricorrenti; oppure remissione da tumore maligno clinicamente significativo da <5 anni prima della randomizzazione.
- Infezione virale, batterica, micotica o parassitaria clinicamente seria in corso o recente (<4 settimane prima della randomizzazione) o qualsiasi altra infezione attiva o recente che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe rappresentare un rischio inaccettabile per il paziente qualora partecipasse allo studio.
- Herpes simplex sintomatico alla randomizzazione.
- Infezione da herpes zoster sintomatico manifestatosi entro 12 settimane prima della randomizzazione.
- Anamnesi di herpes zoster diffuso/complicato
- Test positivo per infezione da HBV, virus dell’Epatite C (HCV) (positività all’anticorpo dell’epatite C e
positività all’acido ribonucleico [RNA] di HCV).
- Evidenza di infezione da HIV e/o positività agli anticorpi per l'HIV.
- Contatti in ambito domestico con una persona con TB attiva e mancata assunzione di adeguata e documentata profilassi per la TB.
- Evidenza di tubercolosi attiva o tubercolosi latente
-Assunzione per via parenterale di corticosteroidi entro 6 settimane dallo screening (Visita 1), o previsione di somministrazione necessaria di corticosteroidi per via parenterale durante lo studio.
- Assunzione di uno qualunque dei seguenti farmaci:
a. Trattamenti biologici per malattia immunologica entro 4 settimane dallo screening.
b. Ciclofosfamide (o qualsiasi altro agente citotossico), belimumab, o anifrolumab (o un’altra terapia anti-IFN) entro 12 settimane dallo screening.
c. Rituximab, qualsiasi altra terapia di deplezione dei linfociti B, o immunoglobulina endovenosa (IgEV) entro 24 settimane dallo screening.
- Assunzione di un inibitore JAK o un inibitore TYK-2 |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of patients achieving an SRI-4 response at Week 52, defined as:
- Reduction of =4 points from baseline in SLEDAI-2K score; and
- No new British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A and no more than 1 new BILAG B disease activity score; and
- No worsening (defined as an increase of =0.3 points [10 mm] from baseline) in the Physician's Global Assessment of Disease Activity. |
Percentuale di pazienti che raggiungono una risposta secondo SRI-4 alla Settimana 52, definita come:
- Riduzione di =4 punti rispetto alla baseline nel punteggio SLEDAI-2K; e
- Nessun nuovo punteggio di attività di malattia A secondo l'indice British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) e non più di 1 nuovo punteggio di attività della malattia B secondo BILAG; e
- Nessun peggioramento (definito come un aumento di = 0,3 punti [10 mm] rispetto alla baseline) nella valutazione globale del medico dell'attività della malattia. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The change will be evaluated from the baseline time point to the study week 52 time point. |
| La variazione sarà valutata dalla baseline al punto temporale corrispondente alla Settimana 52 dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Proportion of patients achieving an SRI-4 response at Week 24.
- Proportion of patients achieving a lupus low disease activity state (LLDAS) response at Week 52
- Proportion of patients receiving >7.5 mg prednisone (or equivalent) at baseline able to decrease dose by =25% to a prednisone equivalent dose of =7.5 mg/day maintained between Week 40 and Week 52.
- Time to first severe flare over 52 weeks.
- Change from baseline in Worst Pain NRS at Week 52.
- Change from baseline in FACIT-Fatigue total score at Week 52.
- Proportion of patients achieving an SRI-4 response at Week 52.
- Proportion of patients achieving an SRI-4 response at Week 24.
- Proportion of patients achieving a lupus low disease activity state (LLDAS) response at Week 52
- Proportion of patients receiving >7.5 mg prednisone (or equivalent) at baseline able to decrease dose by =25% to a prednisone equivalent dose of =7.5 mg/day maintained between Week 40 and Week 52.
- Time to first severe flare over 52 weeks.
- Change from baseline in Worst Pain NRS at Week 52. |
- Percentuale di pazienti che ottengono una risposta secondo SRI-4 alla Settimana 24.
- Percentuale di pazienti che ottengono una risposta di bassa attività di malattia nel lupus (LLDAS) alla settimana 52
- Percentuale di pazienti che ricevono >7,5 mg di prednisone (o equivalente) alla baseline in grado di ridurre la dose del =25% a una dose equivalente di prednisone di =7,5 mg/die mantenuta tra la Settimana 40 e la Settimana 52.
- Tempo alla prima riacutizzazione grave nell’arco di 52 settimane.
- Variazione rispetto alla baseline sulla scala numerica di valutazione [NRS] del dolore peggiore alla Settimana 52.
- Variazione rispetto alla baseline nel punteggio totale del FACIT-Affaticamento alla Settimana 52.
- Percentuale di pazienti che ottengono una risposta secondo SRI-4 alla Settimana 52.
- Percentuale di pazienti che ottengono una risposta secondo SRI-4 alla Settimana 24.
- Percentuale di pazienti che ottengono una risposta di bassa attività di malattia nel lupus (LLDAS) alla settimana 52
- Percentuale di pazienti che ricevono >7,5 mg di prednisone (o equivalente) alla baseline in grado di ridurre la dose del =25% a una dose equivalente di prednisone di =7,5 mg/die mantenuta tra la Settimana 40 e la Settimana 52.
- Tempo alla prima riacutizzazione grave nell’arco di 52 settimane.
- Variazione rispetto alla baseline sulla scala numerica di valutazione [NRS] del dolore peggiore alla Settimana 52. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The change will be evaluated from the baseline time point to the study week 52 time point. |
| La variazione sarà valutata dalla baseline al punto temporale corrispondente alla Settimana 52 dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Chile |
| Colombia |
| India |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Philippines |
| Serbia |
| South Africa |
| United States |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of the trial is the date of the last visit, last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities, or date of discontinued participation for the last patient |
| La Fine dello studio è la data dell'ultima visita, dell’ultima procedura programmata indicata nel programma delle attività o la data dell’interruzione della partecipazione per l'ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 3 |
Print
